用于治疗癌症的EZH2抑制联合疗法制造技术

本文提供了使用7

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Somatic Mutations of EZH2 Correlate With DNA Methylation and Drive Epigenetic Silencing of Genes Involved in Tumor Suppression and Immune Responses in Melanoma)”.Neoplasia 18(2),121
‑
132.,Ding,L等人(2006).“鉴定EZH2作为形态学正常乳腺组织中癌前状态的分子标记物(Identification of EZH2 as a molecular marker for a precancerous state in morphologically normal breast tissues)”.《癌症研究(Cancer Research)》66(8),4095
‑
4099.,Saramaki,O.R等人.(2006).“zeste同系物2(EZH2)的polycomb群蛋白增强子的基因在晚期前列腺癌中扩增(The gene for polycomb group protein enhancer of zeste homolog 2(EZH2)is amplified in late
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stage prostate cancer)”.《基因染色体癌症(Genes Chromosomes Cancer)》45(7)，639
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645)，(2)减弱EZH2表达的microRNA的缺失和表观遗传学沉默(Varambally,S等人(2008).“microRNA
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101的基因组缺失会导致组蛋白甲基转移酶EZH2在癌症中过度表达(Genomic loss of microRNA
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101 leads to overexpression of histone methyltransferase EZH2 in cancer)”.《科学(Science)》322(5908),1695
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1699)和(3)由转录因子的E2F家族施加的基因控制的失调(Santos,M等人(2014).“Rb
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E2F
‑
Ezh2信号传导环路的体内破坏会导致膀胱癌(In vivo disruption of an Rb
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E2F
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Ezh2 signaling loop causes bladder cancer)”.《癌症研究(Cancer Research)》74(22),6565
‑
6577.,Coe,B.P等人.(2013).“E2F/Rb通路的基因组失调导致小细胞肺癌中癌基因EZH2的激活(Genomic deregulation of the E2F/Rb pathway leads to activation of the oncogene EZH2 in small cell lung cancer)”.《公共科学图书馆
·
综合(PLoS One)》8(8),e71670.,Bracken,A.P等人.(2003).“EZH2位于pRB
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E2F通路的下游，对增殖至关重要并在癌症中扩增(EZH2 is downstream of the pRB
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E2F pathway,essential for proliferation and amplified in cancer)”.《欧洲分子生物学学报(EMBO J)》22(20),5323
‑
5335)，诸如如在RB1基因缺失的情况下。因此，在癌症中存在几种导致EZH2过表达的复发性基因组畸变，这证明增加的EZH2水平促进了肿瘤进展。为此，EZH2已经与多种癌症靶点诸如血液恶性肿瘤和实体瘤相关联。参见例如WO 2014/124418。
[0005]由于其抗肿瘤活性和在PRC2复合物中的长停留时间(约101天)而受到关注的EZH2抑制剂是7
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氯
‑2‑
(4
‑
(3
‑
甲氧基氮杂环丁烷
‑1‑
基)环己基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
N
‑
((6
‑
甲基
‑4‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酰胺。参见例如PCT/US2019/027932，其内容通过引用并入本文。鉴于其治疗潜力和疾病诸如癌症的流行，需要存在这一化合物的替代治疗用途，例如用于基于联合的治疗。

技术实现思路

[0006]本文提供了用7
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氯
‑2‑
(4
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(3
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甲氧基氮杂环丁烷
‑1‑
基)环己基)
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2,4
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二甲基
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N
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((6
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甲基
‑4‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酰胺或其药学上可接受的盐，和选自拓扑异构酶抑制剂、DNA烷基化剂和雄激素受体信号传导抑制剂的第二药剂治疗癌症的方法。
[0007]本文还提供了使用7
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氯
‑2‑
(4
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(3
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甲氧基氮杂环丁烷
‑1‑
基)环己基)
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2,4
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二甲基
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N
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((6
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甲基
‑4‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
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1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酰胺或其药学上可接受的盐作为单一疗法治疗晚期复发性实体瘤的方法。
[0008]本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含7
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氯
‑2‑
(4
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(3
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甲氧基氮杂环丁烷
‑1‑
基)环己基)
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2,4
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二甲基
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N
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((6
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甲基
‑4‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
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1,2
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二氢吡啶
‑3‑
基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的实体瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐；和有效量的选自拓扑异构酶抑制剂、DNA烷基化剂和雄激素受体信号传导抑制剂的第二药剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二药剂是雄激素受体信号传导抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第二药剂是选自比卡鲁胺(bicalutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿帕鲁胺(apalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、达洛鲁胺(darolutamide)和醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)的雄激素受体信号传导抑制剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二药剂是恩杂鲁胺。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二药剂是DNA烷基化剂。6.根据权利要求1或5所述的方法，其中所述DNA烷基化剂选自白消安(busulfan)、环磷酰胺、苯达莫司汀(bendmustine)、卡铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、顺铂、替莫唑胺(temozolomide)、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、异环磷酰胺、噻替哌(thiotepa)、曲贝替定(trabectedin)、六甲蜜胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲苄肼(procarbazine)和链脲佐菌素。7.根据权利要求1或5所述的方法，其中所述DNA烷基化剂为顺铂。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二药剂是拓扑异构酶抑制剂。9.根据权利要求1或8所述的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂是拓扑异构酶I抑制剂。10.根据权利要求1或8所述的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂选自伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)、片螺素(lamellarin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、玫瑰树碱类(ellipticines)、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、HU
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331、表柔比星(epirubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊达比星(idarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、替尼泊苷(teniposide)、贝洛替康(belotecan)、吉马替康(gimatecan)、茚并替康(indotecan)、因蒂米替康(indimitecan)。11.根据权利要求1、8和9中任一项所述的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂是伊立替康。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述实体瘤选自前列腺癌、小细胞肺癌(SCLC)、胃或胃食管结合部(GEJ)腺癌和浆液性卵巢癌。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述实体瘤选自小细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：