用于制备E-选择素抑制剂中间体的方法技术

提供了用于合成式15的中间体的方法，所述中间体可用于合成E

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备E
‑
选择素抑制剂中间体的方法
[0001]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2019年8月20日提交的美国临时申请第62/889,326号的权益，所述申请通过引用以其整体并入本文。
[0002]提供了用于合成中间体的方法，所述中间体可用于E
‑
选择素抑制剂的合成。还提供了由所述方法获得的有用中间体。这类化合物描述于例如美国专利第9,796,745号和第9,867,841号、美国专利申请第15/025,730号、第15/531,951号、第16/081,275号、第16/323,685号和第16/303,852号以及PCT国际申请号PCT/US2018/067961。
[0003]选择素是一组结构相似的对于介导白细胞与内皮细胞的结合重要的细胞表面受体。这些蛋白是1型膜蛋白，并且由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、可变数目的补体受体相关重复、疏水结构域跨越区和胞质结构域组成。结合相互作用似乎是通过选择素的凝集素结构域和各种碳水化合物配体的接触介导的。
[0004]存在三种已知的选择素：E
‑
选择素、P
‑
选择素和L
‑
选择素。E
‑
选择素见于活化的内皮细胞的表面，所述内皮细胞排列在毛细血管的内壁上。E
‑
选择素结合碳水化合物唾液酸化
‑
路易斯
x
(sLe
x
)，其作为某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)表面上的糖蛋白或糖脂呈现，并且帮助这些细胞粘附到周围组织被感染或损伤的区域中的毛细管壁；以及E
‑
选择素还结合在许多肿瘤细胞上表达的唾液酸化
‑
路易斯
a
(sLe
a
)。P
‑
选择素在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别sLe
x
和sLe
a
，但还含有与硫酸化酪氨酸相互作用的第二个位点。当邻近毛细血管的组织被感染或损伤时，E
‑
选择素和P
‑
选择素的表达通常增加。L
‑
选择素在白细胞上表达。选择素介导的细胞间粘附是选择素介导的功能的一个实例。
[0005]尽管需要选择素介导的细胞粘附来抵抗感染和破坏外来物质，但存在以下情况，其中这样的细胞粘附是不希望的或过度的，导致组织损伤而不是修复。例如，许多病理(如自身免疫病和炎症性疾病、休克和再灌注损伤)涉及白细胞的异常粘附。这种异常的细胞粘附也可能在移植和移植物排斥中起作用。此外，一些循环癌细胞似乎利用炎症性机制结合活化的内皮。在这种情况下，可能需要调节选择素介导的细胞间粘附。
[0006]本文提供了用于制备化合物15(一种可用于合成E
‑
选择素抑制剂的中间体)的新方法。附图简述
[0007]图1a和1b说明了化合物15的合成。
[0008]图2显示了结晶化合物14的观察到的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)谱图。
[0009]图3显示了结晶化合物14的热重分析(TGA)曲线。
[0010]图4显示了结晶化合物14的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
[0011]在一些实施方案中，提供了用于制备化合物15的方法，其中所述方法包括化合物14的氢化。
[0012]在一些实施方案中，化合物14的氢化包括使用H2和Pd/C。在一些实施方案中，化合物14的氢化在至少一种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自醇。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是2
‑
丙醇。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自酯和醚。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是THF。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是水。在一些实施方案中，化合物14的氢化在至少两种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述至少两种溶剂是2
‑
丙醇和THF。在一些实施方案中，化合物14的氢化在至少三种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述至少三种溶剂是2
‑
丙醇、THF和水。
[0013]在一些实施方案中，用于制备化合物15的方法包括化合物13的MeO
‑
三苯甲基裂解以提供化合物14。
[0014]在一些实施方案中，化合物13的MeO
‑
三苯甲基裂解包括使用至少一种酸。在一些实施方案中，所述至少一种酸选自无机酸。在一些实施方案中，所述至少一种酸选自有机酸。在一些实施方案中，所述至少一种酸是盐酸。在一些实施方案中，至少一种酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。在一些实施方案中，所述至少一种酸是三氯乙酸。
[0015]在一些实施方案中，化合物13的MeO
‑
三苯甲基裂解在至少一种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自醇。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是甲醇。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是水。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，化合物13的MeO
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三苯甲基裂解在至少两种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述至少两种溶剂是二氯甲烷和甲醇。
[0016]在一些实施方案中，化合物14通过包括硅胶色谱法的方法纯化。在一些实施方案中，硅胶色谱法在正庚烷的存在下进行。在一些实施方案中，硅胶色谱法在乙酸乙酯的存在下进行。在一些实施方案中，硅胶色谱法在正庚烷和乙酸乙酯的存在下进行。
[0017]在一些实施方案中，化合物14是结晶的。在一些实施方案中，化合物14的结晶在至少一种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自醇。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是2
‑
丙醇。在一些实施方案中，结晶化合物14的特征在于棒状形态。
[0018]在一些实施方案中，结晶化合物14的特征在于包含在一个或多个以下位置处的信
号的XRPD谱图：
[0019]在一些实施方案中，结晶化合物14的特征在于包含选自在13.9
±
0.2、11.1
±
0.2、12.2
±
0.2、7.1
±
0.2、4.6
±
0.2和4.9
±
0.2的d
‑
间距处的信号的至少一个信号的XRPD谱图。在一些实施方案中，结晶化合物14的特征在于包含选自在13.9
±
0.2、11.1
±
0.2、12.2
±
0.2、7.1
±
0.2、4.6
±
0.2和4.9
±
0.2的d
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间距处的信号的至少两个信号的XRPD谱图。在一些实施方案中，结晶化合物14的特征在于包含选自在13.9
±
0.2、1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备化合物15的方法其中所述方法包括选自以下的至少一个步骤：(a)化合物14的氢化(b)化合物13的MeO
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三苯甲基裂解(c)化合物12的烯丙氧羰基裂解/酰化(d)化合物9的O
‑
烷基化
(e)化合物8的甲氧基
‑
三苯甲基化(f)化合物7的脱乙酰化(g)化合物4的糖基化(h)化合物3的TBDMS
‑
去保护以及(i)化合物1的岩藻糖基化
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括选自步骤(a)
‑
(i)的至少两个步骤。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括选自步骤(a)
‑
(i)的至少三个步骤。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括选自步骤(a)
‑
(i)的至少四个步骤。5.根据权利要求1所述的方法，其中化合物15作为结晶固体被分离。6.根据权利要求1所述的方法，其中化合物14作为结晶固体被分离。7.根据权利要求1所述的方法，其中化合物8作为结晶固体被分离。8.根据权利要求1所述的方法，其中化合物4作为结晶固体被分离。9.化合物14的化合物10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是结晶的。11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物的特征在于基本上类似于图2的XRPD谱图。12.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物的特征在于包含选自在13.9
±
0.2、11.1
±
0.2、12.2
±
0.2、7.1
±
0.2、4.6
±
0.2和4.9
±
0.2的d
‑
间距处的信号的至少一个信号的XRPD谱图。13.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物的特征在于包含选自在13.9
±
0.2、11.1
±
0.2、12.2
±
0.2、7.1
±
0.2、4.6
±
0.2和4.9
±
0.2的d
‑
间距处的信号的至少两个信号的XRPD谱图。14.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物的特征在于包含选自在13.9
±
0.2、11.1
±
0.2、12.2
±
0.2、7.1
±
0.2、4.6
±
0.2和4.9
±
0.2的d
‑
间距处的信号的至少三个信号的XRPD谱图。15.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物的特征在于包含选自在13.9
±
0.2、11.1
±
0.2、12.2
±
0.2、7.1
±
0.2、4.6
±
0.2和4.9
±
0.2的d
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间距处的信号的至少四个信号的XRPD谱图。16.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物的特征在于包含至少在13.9
±
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【专利技术属性】
技术研发人员：亨利，
申请(专利权)人：糖模拟物有限公司，
类型：发明
国别省市：