用于治疗细菌感染的青霉烷衍生物制造技术

本文所述的新型铁螯合基团偶联的青霉烷衍生物显示出抗菌活性，并可用作抗菌剂或β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗细菌感染的青霉烷衍生物


[0001]本申请要求于2019年9月11日提交的专利技术名称为“用于治疗细菌感染的青霉烷衍生物”的美国临时专利申请第62/898,598号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
[0002]本公开涉及具有抗微生物活性或β
‑
内酰胺酶抑制活性的青霉烷化合物，以及包含该化合物的药物组合物。

技术介绍

[0003]青霉素类抗生素是有效对抗许多细菌感染的第一类现代药物之一。市售可得的β
‑
内酰胺类抗生素至今仍被广泛使用，尽管在它们广泛使用后许多类型的细菌产生了耐药性。抗生素耐药性对人类健康构成了严重威胁(Neu,H.C.1992.Science,257(5073),1064
‑
1073；Bassetti,M.等人.2017.Intensive care medicine,43(10),1464
‑
1475)。革兰氏阴性病原体耐药性的增加已成为一个重大的全球性挑战。2017年，世界卫生组织公布了一份对人类健康构成最大威胁的12种重点病原体清单，对于它们，迫切需要新的抗生素。其中三种耐碳青霉烯类的革兰氏阴性菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科)被列为关键病原体。

技术实现思路

[0004]本公开总体上涉及铁螯合基团偶联的青霉烷衍生物，其具有用作抗微生物化合物或β
‑
内酰胺酶抑制剂(BLI)的价值，以增强或恢复β
‑
内酰胺类抗菌剂的有效性。
[0005]β
‑
内酰胺酶对β
‑
内酰胺类抗生素的失活是革兰氏阴性细菌病原体中最广泛的耐药机制之一。全球已确认了数千种不同的β
‑
内酰胺酶。基于氨基酸序列，β
‑
内酰胺酶分为四类(安布勒分类)，其中A、C和D是丝氨酸水解酶，以及B包括金属
‑
β
‑
内酰胺酶。
[0006]开发β
‑
内酰胺酶抑制剂以恢复β
‑
内酰胺类抗生素的抗菌活性是抑制抗生素耐药性的成功策略。图1显示了一组代表性的含有β
‑
内酰胺环的β
‑
内酰胺酶抑制剂。三种含β
‑
内酰胺环的β
‑
内酰胺酶抑制剂克拉维酸(1)、舒巴坦(2)和他唑巴坦(3)目前在临床上用于治疗细菌感染。据报道，一系列6
‑
烯基青霉烷化合物，包括含有铁螯合基团的化合物，如化合物(4，LN
‑
I
‑
255)、(5)和(6)具有β
‑
内酰胺酶抑制活性(Buynak,J.D.等人，1999.Bioorganic&medicinal chemistry letters,9(14),1997
‑
2002；2012年10月30日授权的美国专利第8,299,051号)。还报道了另一种含有铁螯合基团的化合物(7)，其含有羟基吡啶酮部分作为铁螯合剂(Setti,E.L.等人，1995.The Journal of antibiotics,48(11),1320
‑
1329)。
[0007]外膜渗透性低是革兰氏阴性菌对抗生素产生耐药性的主要原因(Tsai,Y.K.等人，2011.Antimicrobial agents and chemotherapy,55(4),1485
‑
1493)。增加药物渗透性的方法之一是通过将模拟铁载体的铁螯合基团与抗生素结合的方式利用革兰氏阴性菌的铁吸收途径(U.等人，2009.Biometals,22(4),615
‑
624)。铁载体是由如细菌和真菌等微生物分泌的小且高亲和力的铁螯合化合物，能够通过特定的受体将铁带入细菌细胞以
支持生长。(Neilands,J.B.1995.Journal of Biological Chemistry,270(45),26723
‑
26726)。
[0008]铁螯合部分与抗生素的偶联被证明是提高抗生素(特别是对于在革兰氏阴性菌的周质间隙中具有活性的β
‑
内酰胺抗生素)活性的有前途的方法。BAL30072(8)是一种处在开发中的铁载体(羟基吡啶酮部分)偶联的单内酰胺，其具有抗多药耐药(MDR)革兰氏阴性菌的活性(Page,M.G.等人，2010.Antimicrobial agents and chemotherapy,54(6),2291
‑
2302)。头孢地尔(9)是一种处于临床试验后期的铁螯合基团(儿茶酚部分)偶联的头孢菌素。头孢地尔对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌(包括碳青霉烯类耐药菌株)显示出强大的抗菌活性(Ito,A.等人，2016.Antimicrobial agents and chemotherapy,60(12),7396
‑
7401；Portsmouth,S.等人，2018.The Lancet Infectious Diseases,18(12),1319
‑
1328)。
[0009]舒巴坦最初是开发作为β
‑
内酰胺酶抑制剂。最近，这种化合物已被用于治疗鲍曼不动杆菌感染，特别是由多药耐药菌株引起的感染。然而，鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药性很常见，尤其是在碳青霉烯类耐药的临床分离株中(Karageorgopoulos,D.E.等人，2008.The Lancet infectious diseases,8(12),751
‑
762)。
[0010]因此，本公开涉及与铁螯合基团偶联的青霉烷衍生物。这些化合物显示出抗菌活性，或者可以用作β
‑
内酰胺酶抑制剂(BLI)，其具有与抗生素组合应用的价值。在本描述中阐述了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。从包括权利要求的以下描述中，本专利技术的其它特征、目的和优点将变得显而易见。
附图说明
[0011]图1显示了代表性的β
‑
内酰胺酶抑制剂。
[0012]图2显示了方案A，制备根据本文公开的优选实施方案的代表性化合物的合成方案。
[0013]图3显示了方案B，制备根据本文公开的优选实施方案的代表性化合物的合成方案。
[0014]图4显示了方案C，制备根据本文公开的优选实施方案的代表性化合物的合成方案。
[0015]图5至19显示了制备根据本文公开的优选实施方案的代表性化合物的合成方案。
具体实施方式
[0016]本公开涉及青霉烷衍生物及其作为抗微生物化合物或β
‑
内酰胺酶抑制剂(BLI)的用途。
[0017]本文公开的优选实施方案包括由通式I表示的一系列青霉烷衍生物：或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、氘交换化合物；
其中，R1是氢、药学上可接本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有式：或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，或氘交换化合物，其中，R1是氢、药学上可接受的盐基或酯基；Y独立地选自
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
和
‑
SO2‑
；L为选自以下的1个基团或2个基团至5个基团的组合：(C1‑
C8)亚烷基、包含1至3个杂原子的(C3‑
C8)亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、(C3‑
C8)亚杂环烷基、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)
n
‑
，其中，n为0、1或2，
‑
N(R2)
‑
、
‑
C(R3)＝C(R4)
‑
和
‑
C＝N
‑
，其中，R2、R3和R4选自氢、(C1‑
C8)烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C8)烷氧基、芳基、杂芳基和(C3‑
C8)杂环烷基；或者R3和R4连接在一起形成键；以及Z为铁螯合基团选自其中，R5、R6和R7独立地为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、CF3、OCF3、烷基、烷基氨基、烷氧基、芳基或杂芳基，或者其中R5、R6和R7中的两个连接在一起形成5
‑
8元环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，L包含进一步被1个至3个取代基取代的碳原子或氮原子。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，由R5、R6和R7中的两个形成的所述5
‑
8元环被进一步取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为
‑
SO2‑
。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，L选自—CH＝N—N(R2)—X—、—CH2OC(O)—N(R2)—X—、—CH＝N—O—X—、—CH2OC(O)—X—、—CH2N(R2)—X—、其中，X为选自以下的1个基团或2个至5个基团的组合：(C1‑
C8)亚烷基、(C3‑
C8)亚环烷基、(C3‑
C8)亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、—O—、—N(R2)—和
─
C(O)
─
，以及其中，R2为氢、(C1‑
C8)烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C8)烷氧基、芳基、杂芳基或(C3‑
C8)杂环烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，L为(C3‑
C8)亚杂环烷基，以及其中，所述(C3‑
C8)亚杂环烷基是不饱和的。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z选自：
8.一种药物组合物，其包含药学上有效量的根据权利要求1所述的化合物结合药学上可接受的载体。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种额外的抗菌剂。10.一种通过施用根据权利要求8所述的药物组合物来治疗或预防需要这种治疗的受试者的微生物感染的方法。11.一种化合物，其选自：(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
氯
‑
4,5
‑
二羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2,3,4
‑
三羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)
‑2‑
甲基亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(3,4,5
‑
三羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰基)
‑2‑
甲基亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
溴
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2,3,6
‑
三氯
‑
4,5
‑
二羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
氟
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；
(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(3,4
‑
二羟基
‑2‑
甲基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
((R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑3‑
(3,4
‑
二羟基苯基)丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(3
‑
氯
‑
4,5
‑
二羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(3
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑
3,6
‑
二甲基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2,3
‑
二羟基苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(1
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)吡咯烷
‑3‑
羰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(1
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)氮杂环丁烷
‑3‑
羰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(1
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)吡咯烷
‑2‑
羰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(5
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(1
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)哌啶
‑4‑
羰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑3‑
羟基丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑3‑
苯基丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(4
‑
((2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(4
‑
((3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；((2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑3‑
甲基丁酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑3‑
甲基丁酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；
(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(1
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)哌啶
‑3‑
羰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑3‑
羟基丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑3‑
苯基丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(1
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)环丙烷羰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(1
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)环丙烷羰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(4
‑
((3,4
‑
二羟基苯甲酰基)氧)苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑3‑
((2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)氧)丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(3',4'
‑
二羟基
‑
[1,1'
‑
二苯基]
‑4‑
羰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(4
‑
((2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)氧)苯甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(5
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)乙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(3
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(6
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)己酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)丁酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(2
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)乙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)丁酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(3
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)丙酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；
(2S,3R,5R)
‑3‑
((E)
‑
(2
‑
(6
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰胺基)己酰基)亚肼基)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
(((2
‑
(3,4
‑
二羟基苯甲酰基)肼羰基)氧)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
(((2
‑
(2
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基苯甲酰基)肼羰基)氧)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
(((2
‑
(2
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)
‑2‑
氧代乙基)肼羰基)氧)甲基)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
羧酸4,4
‑
二氧化物；(2S,3R,5R)
‑3‑
(((2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁俊，庄志军，袁鹰，刘宇，贺世杰，张潜，马振坤，万大维，艾辉兵，王唤，
申请(专利权)人：丹诺医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：