多取代三芳基大环化合物与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种多取代三芳基大环化合物，属于药物化学技术领域。本发明专利技术所述的所述多取代三芳基大环化合物为结构如通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明专利技术还公开了上述多取代三芳基大环化合物在制备治疗ALK介导的疾病药物中的应用。本发明专利技术公开的化合物对ALK激酶具有显著活性，大部分合成的化合物IC50值保持在nM级，具有骨架新颖，可塑性强、未来改造潜力大的特点。来改造潜力大的特点。

【技术实现步骤摘要】
多取代三芳基大环化合物与应用


[0001]本专利技术属于医药化学领域，涉及多取代三芳基大环化合物，具体涉及如式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合、及在治疗ALK介导的疾病中的用途。

技术介绍

[0002]渐变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase ，ALK）属于胰岛素受体蛋白络氨酸激酶超家族，其正常的生理功能主要是对外周和中枢神经系统起到重要的调节作用，在正常的淋巴组织、肺和其他组织中不表达。
[0003]在异常情况下，ALK通常与其他基因进行基因融合（gene fusion），产生新的异常基因，例如NMP
‑
ALK融合会导致渐变性大细胞淋巴瘤、EML4
‑
ALK融合会导致非小细胞肺癌。这提示针对ALK设计的选择性抑制剂能够治疗多种有ALK融合而导致的疾病。在进一步的安全性评价后，ALK基因敲除并不会影响老鼠的正常生长。因此，设计选择性ALK抑制剂来治疗相关疾病，有很大的前景。
[0004]目前临床上的一线ALK抑制剂有克唑替尼（Crizotinib）、色瑞替尼（Ceritinib）、布格替尼（Brigatinib）、阿来替尼（Alectinib）和劳拉替尼（Lorlatinib）。虽然药物种类很多，但在临床使用上，患者最终都会对这些药物产生耐药性，因此，开发具有独特母核结构的新型ALK抑制剂很有必要。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术要解决的技术问题是提供具有对各种ALK突变均具有活性的新一代多取代三芳基大环化合物。
[0006]本专利技术还要解决的技术问题是提供上述多取代三芳基大环化合物的制备治疗ALK介导的疾病药物中的应用。
[0007]技术方案：为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：一种多取代三芳基大环化合物，其特征在于，所述多取代三芳基大环化合物为结构如通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：（I）其中，X1或X2各自独立地选自NR7、O、S且X2任意的取代在C环的a、b或c位；
R1选自
‑
H、卤素、
‑
OC1‑6烷基、、3~8元杂环烷基或；R2选自
‑
H、或
‑
OC1‑6烷基；R
3、
选自
‑
H、卤素、
‑
OC1‑6烷基、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
NO2、
‑
NH2；R4选自
‑
H、
‑
OC1‑6烷基、
‑
SC1‑6烷基、；R5和R6各自独立地选自
‑
H或
‑
C1‑6烷基；所述R7选自
‑
H、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑4卤代烷基或
‑
C(O)O
‑
C1‑4烷基；所述R8或R9各自独立地选自
‑
H或
‑
C1‑6烷基；所述3~8元杂环烷基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被R
10
取代；所述Z选自O、S或
‑
NR
10
；所述Y选自
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、或
‑
NR
10
；所述R
10
选自
‑
H、
‑
OC0‑6烷基、
‑
C1‑6烷基、
‑
NC1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)O
‑
C1‑6烷基。
[0008]优选地：X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自
‑
H、
‑
C(O)
‑
C1‑3卤代烷基或
‑
C(O)O
‑
C1‑3烷基；R1选自卤素、
‑
OC1‑3烷基、、3~8元杂环烷基或，其中R8或R
9 各自独立地选自
‑
H或
‑
C1‑3烷基，3~8元杂环烷基包含1或2个选自N或O的杂原子，并且任选地被R
10
取代，Z选自
‑
NR
10
，Y选自
‑
NR
10
，R
10
选自
‑
H、
‑
OC0‑4烷基、
‑
C1‑4烷基、
‑
NC1‑4烷基；R2选自
‑
H、或
‑
OC1‑3烷基；R
3、
选自
‑
H、卤素、
‑
OC1‑3烷基；R4选自
‑
OC1‑3烷基、
‑
SC1‑3烷基、；R5和R6各自独立地选自
‑
H或
‑
C1‑3烷基；优选地：X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自
‑
H、
‑
C(O)
‑
CF3或
‑
C(O)O
‑
C(CH3)3；R1选自卤素、
‑
OCH3、、5~7元杂环烷基或，其中R8或R9各自独立地选自C1‑3烷基，5~7元杂环烷基包含1或2个选自N或O的杂原子，并且任选地被R
10
取代，Z和Y分别独立地选自
‑
NR
10
，R
10
选自
‑
H、
‑
C1‑3烷基或
‑ꢀ
NC1‑3烷基；R2选自
‑
H或
‑
OC1‑3烷基；R
3、
选自
‑
H、卤素、
‑
OC1‑3烷基；R4选自
‑
OC1‑3烷基、
‑
SC1‑3烷基、；R5和R6各自独立地选自
‑
H或
‑
C1‑3烷基；优选地：X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自
‑
H、
‑
C(O)
‑
CF3或
‑
C(O)O
‑
C(CH3)3；R1选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
OCH3、、5~7元杂环烷基或，其中为
‑
N(C1‑4)2，5~本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.多取代三芳基大环化合物，其特征在于，所述多取代三芳基大环化合物为结构如通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：（I）其中，X1或X2各自独立地选自NR7、O、S且X2任意的取代在C环的a、b或c位；R1选自
‑
H、卤素、
‑
OC1‑6烷基、、3~8元杂环烷基或；R2选自
‑
H、或
‑
OC1‑6烷基；R
3、
选自
‑
H、卤素、
‑
OC1‑6烷基、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
NO2、
‑
NH2；R4选自
‑
H、
‑
OC1‑6烷基、
‑
SC1‑6烷基、；R5和R6各自独立地选自
‑
H或
‑
C1‑6烷基；所述R7选自
‑
H、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑4卤代烷基或
‑
C(O)O
‑
C1‑4烷基；所述R8或R9各自独立地选自
‑
H或
‑
C1‑6烷基；所述3~8元杂环烷基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被R
10
取代；所述Z选自O、S或
‑
NR
10
；所述Y选自
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、或
‑
NR
10
；所述R
10
选自
‑
H、
‑
OC0‑6烷基、
‑
C1‑6烷基、
‑
NC1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)O
‑
C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的多取代三芳基大环化合物，其特征在于：X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自
‑
H、
‑
C(O)
‑
C1‑3卤代烷基或
‑
C(O)O
‑
C1‑3烷基；R1选自卤素、
‑
OC1‑3烷基、、3~8元杂环烷基或，其中R8或R
9 各自独立地选自
‑
H或
‑
C1‑3烷基，3~8元杂环烷基包含1或2个选自N或O的杂原子，并且任选地被R
10
取代，Z选自
‑
NR
10
，Y选自
‑
NR
10
，R
10
选自
‑
H、
‑
OC0‑4烷基、
‑
C1‑4烷基、
‑ꢀ
NC1‑4烷基；R2选自
‑
H、或
‑
OC1‑3烷基；R
3、
选自
‑
H、卤素、
‑
OC1‑3烷基；R4选自
‑
OC1‑3烷基、
‑
SC1‑3烷基、；R5和R6各自独立地选自
‑
H或
‑
C1‑3烷基。3.根据权利要求1所述的多取代三芳基大环化合物，其特征在于：X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自
‑
H、
‑
C(O)
‑
CF3或
‑
C(O)O
‑
C(CH3)3；
R1选自卤素、
‑
OCH3、、5~7元杂环烷基或，其中R8或R9各自独立地选自C1‑3烷基，5~7元杂环烷基包含1或2个选自N或O的杂原子，并且任选地被R
10
取代，Z和Y分别独立地选自
‑
NR
10
，R
10<...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，张昊霖，谢逸石，李嘉兴，董豪杰，朱亚胜，王格非，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：