胞外5制造技术

本文描述了对AMP通过胞外5'

【技术实现步骤摘要】
胞外5
’‑
核苷酸酶的调节剂及其用途
[0001]本申请是中国专利技术专利申请(申请号：201780006172.1；国际申请号：PCT/US2017/012587；申请日：2017年1月6日)的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]根据35 U.S.C.
§
119(e)，本申请要求于2016年1月8日提交的美国临时申请62/276,564和于2016年4月18日提交的美国临时申请62/324,077的优先权，出于所有目的，其各自以全文引用的方式并入本文中。
[0004]对联邦政府赞助的研究和开发的专利技术权利的声明
[0005]不适用
[0006]参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
[0007]不适用
[0008]领域
[0009]本文提供例如用于通过胞外5
’‑
核苷酸酶(也称为CD73)抑制腺苷的化合物和组合物，以及包含它们的药物组合物。本文还提供了例如治疗或预防通过胞外5
’‑
核苷酸酶抑制腺苷介导的疾病、病症或病况或其症状的方法。

技术介绍

[0010]嘌呤能信号传导是一种由嘌呤核苷酸和核苷如ATP和腺苷介导的细胞外信号传导，涉及细胞内和/或附近细胞中嘌呤能受体的活化，导致细胞功能的调节，大多数细胞具有释放核苷酸的能力，其通常通过调控的胞吐作用发生(参见Praetorius,H.A.；Leipziger,J.(1 March 2010)Ann Rev Physiology 72(1):377
‑
393)。然后释放的核苷酸可以被称为胞外核苷酸酶的多种细胞膜结合酶在细胞外水解。
[0011]胞外核苷酸催化ATP转化为腺苷，腺苷是影响包括免疫系统，心血管系统，中枢神经系统和呼吸系统在内的多种系统的内源性调节剂、腺苷还能促进各种组织的纤维化。在生产腺苷的第一步中，也称为CD39(分化群39)的胞外核苷三磷酸二膦酸水解酶1(ENTPD1)将ATP水解为ADP，然后将ADP水解为AMP。在下一步中，AMP通过胞外5
’‑
核苷酸酶(NT5E或5NT)，也称为CD73(分化群73)转化为腺苷。
[0012]CD39和CD73的酶活性在校准递送至各种细胞(例如免疫细胞)的嘌呤能信号的持续时间，量值和化学性质中起关键作用。这些酶活性的改变可改变病程或决定几种病理生理事件的结果，包括癌症，自身免疫性疾病，感染，动脉粥样硬化和局部缺血
‑
再灌注损伤，表明这些胞外酶代表了用于管理各种疾病的新型治疗靶标。
[0013]用单克隆抗体，siRNA或小分子抑制CD73延迟肿瘤生长和转移(Stagg,J.(2010)PNAS U.S.A.107:1547
‑
52)。例如，抗
‑
CD73抗体治疗显示在动物模型中抑制乳房肿瘤生长和转移(Stagg,J.(2010年1月26日)PNAS U.S.A,107(4):1547
‑
52)。此外，已经评估了特异性结合CD73的抗体用于治疗出血性疾病(例如血友病)(USP 9,090,697)。最近，人们试图开发治疗上有用的CD73小分子抑制剂。例如，Bhattarai等((2015)J Med Chem 58：6248
‑
63)已经研究了α，β
‑
亚甲基
‑
ADP(AOPCP)的衍生物和类似物，其是已知的代谢上最稳定的、有效
的和选择性的CD73抑制剂之一，并且嘌呤CD73衍生物在专利文献(WO2015/164573)中已报道。然而，小分子的发展受阻碍于，例如，低于理想的代谢稳定性。
[0014]鉴于CD73在癌症以及各种各样的其他疾病、病症和病况中所起的作用以及目前医务人员可用的CD73抑制剂的缺乏，需要新的CD73抑制剂以及与其相关的组合物和方法。

技术实现思路

[0015]本专利技术涉及对AMP通过胞外5
’‑
核苷酸酶(NT5E或5NT；也称为CD73)转化为腺苷进行调节的化合物，以及包含所述化合物的组合物(例如药物组合物)，下面详细描述这些化合物，包括它们的合成方法和组合物。
[0016]本专利技术还涉及这些化合物和组合物用于治疗和/或预防全部或部分由CD73介导的多种疾病、病症和病况的用途。CD73抑制剂与治疗多种疾病有关，包括癌症、纤维化、神经性和神经退行性疾病(例如抑郁症和帕金森病)、大脑和心脏局部缺血疾病，免疫相关疾病和炎性成分疾病，[参见例如Sorrentino等(2013)OncoImmunol，2：e22448，doi：10.4161/onci.22448；和Regateiro等(2012)Clin.Exp.Immunol,171：1
‑
7]。在具体的实施方案中，本文所述的化合物起到抑制CD73的免疫抑制活性和/或抗炎活性的作用，并且当需要这种抑制时可用作治疗性或预防性治疗。除非另外指明，否则当在本文中描述本专利技术化合物的用途时，应理解这些化合物可以是组合物(例如药物组合物)的形式，
[0017]如本文所用，术语“CD73抑制剂”、“CD73阻断剂”、“通过胞外5
’‑
核苷酸酶的腺苷抑制剂”、“NT5E抑制剂”、“5NT抑制剂”和所有其他相关领域接受的术语是指能够在体外测定、体内模型和/或指示治疗功效的其他手段中直接或间接调节CD73受体的化合物。这些术语也指在人受试者中表现出至少一些治疗益处的化合物。
[0018]尽管据信本专利技术的化合物通过抑制CD73来实现其活性，但是对于实施本专利技术不需要精确理解化合物的作用机制。例如，所述化合物还可以至少部分通过调节(例如抑制)嘌呤能信号传导途径的其他组分(例如CD39)来实现它们的活性。嘌呤能信号传导系统由负责合成、释放、作用和(主要)ATP及其细胞外分解产物腺苷的细胞外失活的转运蛋白，酶和受体组成(Sperlagh，B等(2012年12月)Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4)：231
‑
38)。因为CD73的抑制导致腺苷减少，所以CD73抑制剂可用于治疗由腺苷介导的疾病或病症及其对腺苷受体(包括A1，A
2A
，A
2B
和A3)的作用，[参见Yegutkin，GG(2008年5月)Biochimica Biophysica Acta 1783(5)：673
‑
94]，
[0019]为了本公开的目的，嘌呤能信号传导过程可被描述为包含以下组分。嘌呤能受体(P1，P2X和P2Y)是第一种成分，是作为对ATP或腺苷释放的应答介导各种生理功能(例如肠道平滑肌松弛)的膜受体；一般而言，所有细胞都具有通过调控胞吐作用将核苷酸释放到细胞外环境的能力。作为第二组分的核苷转运蛋白(NTs)是跨越细胞膜转运核苷底物(例如腺苷)的膜转运蛋白；腺苷的细胞外浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中，各个R1独立地选自由氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的芳基和
‑
C(R2R2)
‑
O
‑
C(O)
‑
OR3构成的组，或两个R1任选地组合形成5
‑
至7
‑
元环；各个R2独立地选自由H和任选取代的C1‑
C6烷基构成的组；各个R3独立地选自由H、C1‑
C6烷基和任选取代的芳基构成的组；R5选自由H和任选取代的C1‑
C6烷基构成的组；X为O；A选自由以下构成的组：和Het选自由以下构成的组：
其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点，以及其中：R
a
选自由H、NH2、NHR7、NHC(O)R7、NR7R7、R7、OH、SR7和OR7构成的组；R
b
选自由H、卤素、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH和OR7构成的组；R
c
和R
d
独立地选自由H、卤素、卤代烷基、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、OR7、SR7、O2R7、
‑
X1‑
NH2、
‑
X1‑
NHR7、
‑
X1‑
NR7R7、
‑
X1‑
OH、
‑
X1‑
OR7、
‑
X1‑
SR7和
‑
X1‑
SO2R7构成的组；R
e
和R
f
独立地选自由H、卤素和任选取代的C1‑
C6烷基构成的组；各个X1为C1‑
C4亚烷基；和各个R7独立地选自由以下构成的组：任选取代的C1‑
C
10
烷基、任选取代的C2‑
C
10
烯基、任选取代的C2‑
C
10
炔基、任选取代的C3‑
C7环烷基、任选取代的C3‑
C7环烷基C1‑
C4烷基、任选取代的4
‑
7元环杂烷基、任选取代的4
‑
7元环杂烷基C1‑
C4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1‑
C4烷基、任选取代的芳基C2‑
C4烯基、任选取代的芳基C2‑
C4炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1‑
C4烷基、任选取代的杂芳基C1‑
C4烯基、任选取代的杂芳基C2‑
C4炔基，以及任选地，与氮原子相连的两个R7基团连接在一起形成任选地与芳环稠合的4
‑
至7
‑
元杂环。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中A为
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中Het选自由以下构成的组：4.如权利要求1所述的化合物，具有下式：或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中R
a
选自由NH2、NHR7、NR7R7、SR7和OR7构成的组。6.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中R
c
选自由卤素、R7、OR7、SR7、SO2R7、
‑
X1‑
NH2、
‑
X1‑
NHR7、
‑
X1‑
NR7R7、
‑
X1‑
OH、
‑
X1‑
OR7、
‑
X1‑
SR7和
‑
X1‑
SO2R7构成的组。7.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中R
e
为H。8.一种具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中，各个R1独立地选自由氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的芳基和
‑
C(R2R2)
‑
O
‑
C(O)
‑
OR3构成的组，或两个R1任选地组合形成5
‑
至7
‑
元环；各个R2独立地选自由H和任选取代的C1‑
C6烷基构成的组；各个R3独立地选自由H、C1‑
C6烷基和任选取代的芳基构成的组；R5选自由H和任选取代的C1‑
C6烷基构成的组；X选自由O、CH2和S构成的组；A选自由以下构成的组：
其各自任选被1至5个R6取代基取代，且其中下标n是0至3的整数；Z选自由CH2、CHR6、NR6和O构成的组；各个R6独立地选自由H、CH3、OH、CN、F、任选取代的C1‑
C6烷基和OC(O)
‑
C1‑
C6烷基构成的组；和任选在相邻环顶点上的两个R6基团连接在一起形成含有至少一个杂原子作为环顶点的5
‑
至6
‑
元环；和Het选自由以下构成的组：
其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点，以及其中：R
a
选自由H、NH2、NHR7、NHC(O)R7、NR7R7、R7、OH、SR7和OR7构成的组；R
b
选自由H、卤素、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH和OR7构成的组；R
c
和R
d
独立地选自由H、卤素、卤代烷基、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、OR7、SR7、SO2R7、
‑
X1‑
NH2、
‑
X1‑
NHR7、
‑
X1‑
NR7R7、
‑
X1‑
OH、
‑
X1‑
OR7、
‑
X1‑
SR7和
‑
X1‑
SO2R7构成的组；R
e
和R
f
独立地选自由H、卤素和任选取代的C1‑
C6烷基构成的组；各个X1为C1‑
C4亚烷基；和各个R7独立地选自由以下构成的组：任选取代的C1‑
C
10
烷基、任选取代的C2‑
C
10
烯基、任选取代的C2‑
C
10
炔基、任选取代的C3‑
C7环烷基、任选取代的C3‑
C7环烷基C1‑
C4烷基、任选取代的4
‑
7元环杂烷基、任选取代的4
‑
7元环杂烷基C1‑
C4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基
C1‑
C4烷基、任选取代的芳基C2‑
C4烯基、任选取代的芳基C2‑
C4炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1‑
C4烷基、任选取代的杂芳基C1‑
C4烯基、任选取代的杂芳基C2‑
C4炔基，以及任选地，与氮原子相连的两个R7基团连接在一起形成任选地与芳环稠合的4
‑
至7
‑
元杂环；前提是所述化合物不是其中X、A和Het组合得到以下的那些化合物，其中R
g
为H...

【专利技术属性】
技术研发人员：LPP黛比恩，JC嘉恩，J卡利夏克，KV劳森，MR莱莱蒂，EA林德赛，DH迈尔斯，E纽科姆，JP帕沃尔斯，BR罗斯，EU谢里夫，
申请(专利权)人：艾库斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：