多替拉韦钠微流控连续结晶方法技术

本发明专利技术公开了一种多替拉韦钠微流控连续结晶方法，包括：控制微结晶芯片的温度，将一定浓度的多替拉韦钠药液以一定的流速通入微结晶芯片内，使得多替拉韦钠药液流经微结晶芯片内部的微通道并生长成核，将从微通道流出的混合液放置在外部容器中继续生长，最终得到多替拉韦钠药物，解决了药物制备流程不连续和药物晶体形貌较差的技术问题，且本发明专利技术工艺实现了药物的连续生产，生产效率高；制备药物品质稳定，晶体粒径分布范围窄，晶型以及晶习相对一致，更有利于保证下游药物品质；工艺操作简单，可重复性好。可重复性好。可重复性好。

【技术实现步骤摘要】
多替拉韦钠微流控连续结晶方法


[0001]本专利技术涉及化工制药和结晶
，具体涉及一种多替拉韦钠微流控连续结晶方法。

技术介绍

[0002]多替拉韦(Dolutegravir)是第二代人体免疫缺陷病毒类型1(HIV
‑
1)感染的逆转录酶的抑制剂药，通过结合整合酶活性部位阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合的链转移。相对于第一代整合酶抑制剂雷特格韦(Raltegravir)和埃替格韦(Elvitegravir)，多替拉韦具有低剂量、副作用少、疗效好和安全性高等优势。为了提高多替拉维在人体的生物利用度，将多替拉韦转化多替拉韦钠(DTG
‑
7)。
[0003]关于现有多替拉韦钠(DTG
‑
7)制备方法的专利较少，均为实验室小剂量制备，且药物制备流程并不连续。因此这种方法制备药物会出现各批次药物品质不稳定，晶体粒径分布宽范，晶型以及晶习不一致，导致下游药物品质波动。除此之外，人工操作繁琐，可重复性差，药物晶体需研磨破坏化学键影响药效也是该种制药方式的缺点。
[0004]微流控技术是以微结构元件为核心，在微米或毫米受限空间内进行化工反应和分离过程的技术，它通过减小体系的分散尺度强化物质混合与传递，提高过程可控性和效率，以“数量放大”为基本准则，进行微设备的集成和放大。将微流控和连续结晶技术结合的微流控连续结晶技术具有独特优势，具有混合效率高，传热传质速率快，生产的药物品质稳定，晶体形貌一致，设备资金投入较少，并且模块化设计具有极好的运输和能够消除放大效应的潜力的因素。对于安全性低，混合要求高，剧毒和强腐蚀，物料配比严格，高压且需精准控温的反应和生产过程，该技术可作为重要手段广泛应用于实际生产中。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
[0006]本专利技术旨在提出一种多替拉韦钠微流控连续结晶方法，以解决药物制备流程不连续和药物晶体形貌较差的技术问题。
[0007]为了实现根据本专利技术的这些目的和其它优点，提供了一种多替拉韦钠微流控连续结晶方法，包括：
[0008]控制微结晶芯片的温度，将一定浓度的多替拉韦钠药液以一定的流速通入微结晶芯片内，使得多替拉韦钠药液流经微结晶芯片内部的微通道并生长成核，将从微通道流出的混合液放置在外部容器中继续生长，最终得到多替拉韦钠药物。
[0009]优选的，通过恒温控温槽将所述微结晶芯片维持在50℃～80℃之间；所述微结晶芯片的结构包括：
[0010]第一S型通道；
[0011]第一Y型通道；以及
[0012]第二S型通道；
[0013]其中，第一Y型通道与第一S型通道、第二S型通道的汇集处形成一T型结构，第一S型通道出口与第二S型通道入口在同一直线上；
[0014]第一S型通道的流路宽度为600μm，第一Y型通道的流路宽度为500μm，第二S型通道的流路宽度为600μm。
[0015]优选的，将多替拉韦溶于在异丙醇中，多替拉韦在异丙醇中的初始浓度在3.5mg/ml～6.5mg/ml之间，将多替拉韦溶液通过注射泵以0.05ml/min～0.1ml/min的流速进入第一S型通道的入口。
[0016]优选的，将氢氧化钠溶液通过注射泵以0.01ml/min～0.03ml/min的流速进入第一Y型通道的第一入口，氢氧化钠的初始浓度为18mg/ml～21mg/ml之间；
[0017]将氮气通过气体流量计调控以0.3ml/ml～1.3ml/min的流速进入第一Y型通道的第二入口。
[0018]优选的，氢氧化钠溶液和氮气在第一Y型通道通过Y型混合结构形成气液段塞流，在T型结构处，多替拉韦溶液与气液段塞流混合，进行反应并成核，药液随着气液流体进入第二S型通道，最后被带出芯片，进入烧杯中，在烧杯中晶核继续长大，形成晶浆，通过离心，洗涤，超声处理和减压干燥，得到多替拉韦钠药物。
[0019]优选的，微结晶芯片控制在66.1℃，多替拉韦在异丙醇的初始浓度为5.0mg/ml，氢氧化钠的初始浓度为19.7mg/ml，多替拉韦溶液和氢氧化钠溶液分别通过注射泵分别以0.075ml/min、0.02ml/min的流速进入芯片中，氮气通过气体流量计调控为0.95ml/min进入芯片中。
[0020]优选的，通过恒温控温槽将所述微结晶芯片维持在15℃～35℃之间，所述微结晶芯片的结构包括第二Y型通道和第三S型通道，其中，第二Y型通道和第三S型通道的流路宽度为800μm。
[0021]优选的，将多替拉韦钠药液通过注射泵以0.1ml/min～0.3ml/min的流速进入第二Y型通道的第一入口，多替拉韦钠药液的初始浓度在8mg/ml～12mg/ml之间；将异丙醇通过注射泵以0.1ml/min～0.3ml/min的流速进入第二Y型通道的第二入口。
[0022]优选的，多替拉韦钠药液和异丙醇在芯片内通过Y型混合结构进行预混合，进入第三S型通道中，并在第三S型通道中成核；混合液从微结晶芯片流出后，进入釜式结晶器内继续生长一段时间；由釜式结晶器内得到的浆液，通过过滤、洗涤、超声处理和减压干燥，得到多替拉韦钠微粉。
[0023]优选的，通过恒温控温槽将所述微结晶芯片维持在25℃之间，多替拉韦钠药液和异丙醇分别通过注射泵以0.2ml/min和0.2ml/min的流速注入到芯片内，多替拉韦钠药液的初始浓度为10mg/ml。
[0024]本专利技术至少包括以下有益效果：
[0025]1、本专利技术工艺实现了药物的连续生产，生产效率高；
[0026]2、本专利技术制备药物品质稳定，晶体粒径分布范围窄，晶型以及晶习相对一致，更有利于保证下游药物品质；
[0027]3、本专利技术工艺操作简单，可重复性好。
[0028]本专利技术的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本专利技术的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
[0029]图1为实施例一制备药物的X射线粉末衍射图；
[0030]图2为实施例二制备药物的X射线粉末衍射图；
[0031]图3为实施例一中的微结晶芯片结构图；
[0032]图4为实施例二中的微结晶芯片结构图；
[0033]图5为过饱和度2.4的多替拉韦钠晶体形貌图形貌图；
[0034]图6为过饱和度为1.85的多替拉韦钠晶体形貌图形貌图；
[0035]图7为抗溶剂比例50％的多替拉韦钠晶体形貌图；
[0036]图8为抗溶剂比例70％的多替拉韦钠晶体形貌图。
具体实施方式
[0037]下面结合附图对本专利技术做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
[0038]应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
[0039]实施例一
[0040]本专利技术是针对现有多本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多替拉韦钠微流控连续结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：控制微结晶芯片的温度，将一定浓度的多替拉韦钠药液以一定的流速通入微结晶芯片内，使得多替拉韦钠药液流经微结晶芯片内部的微通道并生长成核，将从微通道流出的混合液放置在外部容器中继续生长，最终得到多替拉韦钠药物。2.如权利要求1所述的多替拉韦钠微流控连续结晶方法，其特征在于，通过恒温控温槽将所述微结晶芯片维持在50℃～80℃之间；所述微结晶芯片的结构包括：第一S型通道；第一Y型通道；以及第二S型通道；其中，第一Y型通道与第一S型通道、第二S型通道的汇集处形成一T型结构，第一S型通道出口与第二S型通道入口在同一直线上；第一S型通道的流路宽度为600μm，第一Y型通道的流路宽度为500μm，第二S型通道的流路宽度为600μm。3.如权利要求2所述的多替拉韦钠微流控连续结晶方法，其特征在于，将多替拉韦溶于在异丙醇中，多替拉韦在异丙醇中的初始浓度在3.5mg/ml～6.5mg/ml之间，将多替拉韦溶液通过注射泵以0.05ml/min～0.1ml/min的流速进入第一S型通道的入口。4.如权利要求3所述的多替拉韦钠微流控连续结晶方法，其特征在于，将氢氧化钠溶液通过注射泵以0.01ml/min～0.03ml/min的流速进入第一Y型通道的第一入口，氢氧化钠的初始浓度为18mg/ml～21mg/ml之间；将氮气通过气体流量计调控以0.3ml/min
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1.3ml/min的流速进入第一Y型通道的第二入口。5.如权利要求4所述的多替拉韦钠微流控连续结晶方法，其特征在于，氢氧化钠溶液和氮气在第一Y型通道通过Y型混合结构形成气液段塞流，在T型结构处，多替拉韦溶液与气液段塞流混合，进行反应并成核，药液随着气液流体进入第二S型通道，最后被带出芯片，进入烧杯中，在烧杯中晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍博，朱维平，钱旭红，罗薇，刘芬，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：