修饰释放配制品及其用途制造技术

提供了呈固体口服剂型的修饰释放组合物，所述固体口服剂型包含呈(R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】修饰释放配制品及其用途


[0001]本公开文本涉及非外消旋氨磺必利的修饰释放药物组合物及其方法和用途。

技术介绍

[0002]氨磺必利是化学类别苯甲酰胺的成员，并且具有化学名称4
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氨基
‑
N
‑
[(1
‑
乙基吡咯烷
‑2‑
基)甲基]‑5‑
乙基磺酰基
‑2‑
甲氧基
‑
苯甲酰胺。氨磺必利的化学结构如下：
[0003]存在对于精神和情绪障碍的更好治疗方法的需求，精神和情绪障碍包括精神分裂症、抑郁症、双相障碍，并且特别是与双相障碍相关的抑郁症。例如，精神科医生指出，在所有双相障碍中，约25％的患者在躁狂发作期间是难治的，而在抑郁发作期间约有70％是难治的。因此，存在对于能够缓解双相型患者的抑郁症状的药物的需求。
[0004]多巴胺受体拮抗剂是一类用于治疗精神障碍的药物，然而有效的D2占有率水平也与有害的副作用有关。因此，还存在对于中枢神经系统药物(CNS)，并且特别是用于治疗抑郁症和具有抑郁组分的疾病和障碍的精神药物的需求，所述中枢神经系统药物和精神药物提供没有副作用或具有降低的副作用(并且特别是与多巴胺D2受体占有率相关的副作用)的治疗效果。
[0005]外消旋氨磺必利以商品名作为400mg片剂出售，并且作为治疗急性和慢性精神分裂障碍的治疗解决方案，在所述急性和慢性精神分裂障碍中阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍)和/或阴性症状(如感情迟钝、情感和社交退缩)是明显的，包括特征在于以阴性症状为主的患者，其推荐每日总剂量为400
‑
800mg。然而，在对于在400
‑
800mg/天剂量范围内的外消旋氨磺必利的标签中，包括震颤、僵硬、运动功能减退、唾液分泌过多、静坐不能、运动障碍在内的运动相关不利事件被列为“非常常见”。此类锥体束外症状通常与采用多巴胺受体阻断的抗精神病药物有关。典型地，在多巴胺受体占有率高时例如在约70％
‑
75％占有率下观察到锥体束外症状。
[0006]与氨磺必利相关的其他不利事件和副作用包括QT间期延长和催乳素增加，所述催乳素增加可能导致溢乳、闭经、男子女性型乳房、乳房疼痛、勃起功能障碍。QT间期表示心室去极化和随后复极化的持续时间。QT间期延长产生了有利于发展室性快速型心律失常的电生理环境，所述室性快速型心律失常在临床上最显著的是尖端扭转型室性心动过速(TdP)，其可能导致心室纤维性颤动和心源性猝死。伴随服用一种或多于一种QT延长药物的患者具有增加的TdP风险。因此，存在对于具有降低的副作用(如QT间期延长)的更好的精神药物和药物配制品的需求。
[0007]因此，存在对于具有减少的不利事件和更高安全性特征的氨磺必利组合物的需求。存在对于这样的氨磺必利组合物的进一步需求，其可以比当前组合物更有效地治疗伴有抑郁症的双相症状。

技术实现思路

[0008]这些和其他目标利用了专利技术人对非外消旋氨磺必利组合物的修饰释放配制品的出乎意料的发现，所述修饰释放配制品提供的治疗效果与相同氨磺必利剂量的立即释放配制品的治疗效果基本相同，但具有降低的副作用。本专利技术人已发现氨磺必利的修饰释放药物配制品可以在较低的血浆最大浓度(Cmax)和总血浆浓度(AUC)下提供与可比较的立即释放配制品基本相同的功效。因此，在各个方面和实施方案中，提供了具有与可比较的立即释放配制品基本相同的功效但具有减少的不利事件和副作用的氨磺必利的修饰释放药物配制品。
[0009]专利技术人还发现，在他们的研究中观察到的氨磺必利的行为不能用传统模型解释，并且与传统模型所预料的相反。研究已经表明，氨磺必利展现出：(1)时间滞后：与大脑占有率的洗出相比，从血浆清除更快，(2)剂量反应：占有率随剂量增加且受体结合不饱和，以及(3)缺乏积累：大脑占有率没有大量积累至稳定状态。专利技术人已经开发了一种新型分布模型，其准确地捕获了上述三个关键观察结果：时间滞后、剂量反应和缺乏积累；并且在本专利技术的各个实施方案中修饰释放(MR)配制品的降低的血浆暴露如何仍然可以获得与对于立即释放(IR)配制品观察到的那些等同的大脑D2受体占有率。
[0010]在各个方面和实施方案中，提供了氨磺必利的修饰释放配制品，所述氨磺必利的修饰释放配制品可以提供如下多巴胺D2受体占有率(作为例如在躁狂症、抑郁症、双相障碍、精神分裂症等的治疗中的抗精神病药物功效的量度)，其是由具有相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的多巴胺D2受体占有率的至少85％；但具有如下氨磺必利血浆Cmax，其是由具有相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的Cmax的少于约80％；以及如下在氨磺必利施用后0至24小时的AUC(AUC0‑
24
)，其是由具有相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的AUC0‑
24
的少于约80％。在各个方面和实施方案中，提供了氨磺必利的修饰释放配制品，其与具有相同氨磺必利总量的立即释放配制品相比具有降低的药物诱导的QT延长。
[0011]如本文所用，除非另有说明，否则术语“AUC”、“Cmax”、“Cmin”、“Tmax”和“QT间期延长”在本文的说明书中使用时涵盖群体的平均数、平均值和几何平均值。为了描述的简明起见，短语如“平均数、平均值和/或几何平均值”没有被包括在内，因为应当理解，本文的公开文本是经过必要的修改而普遍适用的。
[0012]在各个方面和实施方案中，提供了非外消旋氨磺必利组合物的修饰释放配制品，其在比具有基本相同的D2多巴胺受体拮抗作用和5
‑
HT7血清素受体拮抗作用的立即释放配制品更低的氨磺必利血浆水平(Cmax和AUC二者)下提供了治疗效果。在各个方面和实施方案中，提供了非外消旋氨磺必利组合物的修饰释放配制品，与具有基本相同的D2多巴胺受体拮抗作用和5
‑
HT7血清素受体拮抗作用的立即释放配制品相比，其具有降低的药物诱导的QT延长。
[0013]本专利技术人已发现受试者的血浆中氨磺必利对映体的存在时间短于大脑D2多巴胺
受体占有时间。本专利技术人还发现与具有可比较的大脑D2多巴胺受体占有率的立即释放配制品相比，氨磺必利的修饰释放药物配制品可以实现相同的大脑D2多巴胺受体占有率，但氨磺必利血浆浓度(例如Cmax、AUC以及Cmax和AUC二者)更低。
[0014]另外，本专利技术人已发现氨磺必利的修饰释放药物配制品改善氨磺必利的治疗指数。例如，在各个方面和实施方案中，本专利技术人已发现氨磺必利的修饰释放药物配制品提供了与立即释放配制品基本类似的药效动力学(例如功效)，但具有改善的药代动力学(例如较低的Cmax)和/或降低的副作用(例如降低的QT延长)。
[0015]先前已发现R和S氨磺必利异构体具有不同的特性。R异构体是选择性血清素拮抗剂。相比之下，S异构体是高度选择性D2多巴胺拮抗剂。本专利技术人提供了使用被定制用于提供针对彼此独立的D2多巴胺受体和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗双相抑郁症的方法，所述方法包括：向受试者施用作为固体口服剂型的按游离碱重量计每天约200mg至约400mg之间的氨磺必利，所述固体口服剂型包含呈(R)
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(+)
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氨磺必利和(S)
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)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的不均等混合物形式的氨磺必利，其中(R)
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氨磺必利与(S)
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)
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氨磺必利的对映体比率是按游离碱重量计约85:15；以及按固体口服剂型总重量计在约10％至约50％之间的延长释放剂；其中所述施用提供少于12毫秒(ms)的相对于基线的受试者群体平均最大QT间期延长。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是每天一次。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体口服剂型是片剂。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述相对于基线的群体平均最大QT间期延长是在所述施用后12小时的时间段内相对于基线的群体平均最大QTcF间期延长。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述相对于基线的群体平均最大QT间期延长少于11毫秒(ms)。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述相对于基线的群体平均最大QT间期延长少于10毫秒(ms)。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是按游离碱重量计每天约200mg氨磺必利。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述相对于基线的群体平均最大QT间期延长少于9毫秒(ms)。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述延长释放剂包含基质形成剂。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述基质形成剂包含一种或多种纤维素醚。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述延长释放剂是按固体口服剂型总重量计在约20％至约40％之间的量。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述延长释放剂包含按固体口服剂型总重量计在约20％至约30％之间的量的羟丙基甲基纤维素。13.根据权利要求1所述的方法，其中当使用基本上如表38和随附文本中所述的正电子发射断层扫描(PET)测量D2受体占有率时，所述施用在所述施用后约27小时提供在约20％与约60％之间的多巴胺D2受体的受试者群体平均占有率。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用提供：a.如下氨磺必利血浆群体几何平均Cmax，其是由具有与所述固体口服剂型相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的群体几何平均Cmax的少于约80％；以及b.如下在氨磺必利施用后0至24小时的群体几何平均AUC(AUC0‑
24
)，其是由具有与所述固体口服剂型相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的群体几何平均AUC0‑
24
的少于约80％。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述立即释放组合物是基本上如表25中所述的且具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物。16.一种治疗双相抑郁症的方法，所述方法包括：
向受试者施用作为片剂的按游离碱重量计每天约200mg至约400mg之间的氨磺必利，所述片剂包含呈(R)
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氨磺必利和(S)
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(
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)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的不均等混合物形式的氨磺必利，其中(R)
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氨磺必利与(S)
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(
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)
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氨磺必利的对映体比率是按游离碱重量计85:15；以及按片剂总重量计在约10％至约50％之间的量的延长释放剂；其中所述施用提供每10mg氨磺必利少于约0.4毫秒(ms)的相对于基线的受试者群体平均最大QT间期延长。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用是每天一次。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述相对于基线的群体平均最大QT间期延长是在所述施用后12小时的时间段内相对于基线的群体平均最大QTcF间期延长。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述相对于基线的群体平均最大QT间期延长少于每10mg氨磺必利约0.35毫秒(ms)。20.根据权利要求16所述的方法，其中所述相对于基线的群体平均最大QT间期延长少于每10mg氨磺必利约0.3毫秒(ms)。21.根据权利要求16所述的方法，其中所述延长释放剂包含基质形成剂。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述基质形成剂包含一种或多种纤维素醚。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述延长释放剂包含按片剂总重量计在约20％至约40％之间的量的羟丙基甲基纤维素。24.根据权利要求16所述的方法，其中当使用基本上如表38和随附文本中所述的正电子发射断层扫描(PET)测量D2受体占有率时，所述施用在所述施用后约27小时提供在约20％与约60％之间的多巴胺D2受体的受试者群体平均占有率。25.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用提供少于约2的氨磺必利的群体Cmax/Cmin比率，其中Cmax和Cmin的值是在施用后9小时内测定的。26.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用提供：a.如下氨磺必利血浆群体几何平均Cmax，其是由具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的群体几何平均Cmax的少于约80％；以及b.如下在氨磺必利施用后0至24小时的群体几何平均AUC(AUC0‑
24
)，其是由具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的群体几何平均AUC0‑
24
的少于约80％。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述立即释放组合物是基本上如表25中所述的且具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物。28.一种治疗双相抑郁症的方法，所述方法包括：向受试者施用作为固体口服剂型的按游离碱重量计每天约200mg至约400mg之间的氨磺必利，所述固体口服剂型包含呈(R)
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氨磺必利和(S)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的不均等混合物形式的氨磺必利，其中(R)
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氨磺必利与(S)
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)
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氨磺必利的对映体比率是按游离碱重量计85:15；以及
按固体口服剂型总重量计在约10％至约50％之间的延长释放剂；其中所述施用提供：在所述施用后12小时的时间段内少于12毫秒(ms)的相对于基线的受试者群体平均最大QTcF间期延长，以及在所述施用后约27小时在约20％与约60％之间的多巴胺D2受体的受试者群体平均占有率。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述施用是每天一次。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述固体口服剂型是片剂。31.根据权利要求28所述的方法，其中使用基本上如表38和随附文本中所述的正电子发射断层扫描(PET)测量D2受体占有率。32.根据权利要求28所述的方法，其中所述延长释放剂包含基质形成剂。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述基质形成剂包含一种或多种纤维素醚。34.根据权利要求28所述的方法，其中所述延长释放剂包含按固体口服剂型总重量计在约20％至约40％之间的量的羟丙基甲基纤维素。35.根据权利要求28所述的方法，其中所述施用提供少于约2的氨磺必利的群体Cmax/Cmin比率，其中Cmax和Cmin的值是在施用后9小时内测定的。36.根据权利要求28所述的方法，其中所述施用提供：a.如下氨磺必利血浆群体几何平均Cmax，其是由具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的群体几何平均Cmax的少于约80％；以及b.如下在氨磺必利施用后0至24小时的群体几何平均AUC(AUC0‑
24
)，其是由具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的群体几何平均AUC0‑
24
的少于约80％。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述立即释放组合物是基本上如表25中所述的且具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物。38.一种呈固体口服剂型的药物组合物，所述固体口服剂型包含呈(R)
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氨磺必利和(S)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的不均等混合物形式的氨磺必利，其中(R)
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氨磺必利的量大于(S)
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氨磺必利的量；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中当施用至受试者群体时，所述药物组合物提供在施用后12小时的时间段内如下相对于基线的群体平均最大QT间期延长：(a)每10mg氨磺必利少于约0.45毫秒(ms)；或(b)每10mg氨磺必利少于约0.40毫秒(ms)；或(c)每10mg氨磺必利少于约0.35毫秒(ms)；或(d)每10mg氨磺必利少于约0.30毫秒(ms)；或(e)每10mg氨磺必利少于约0.25毫秒(ms)；或(f)每10mg氨磺必利少于约0.20毫秒(ms)；或(g)每10mg氨磺必利少于约0.15毫秒(ms)；或(h)每10mg氨磺必利少于约0.10毫秒(ms)；或(i)每10mg氨磺必利少于约0.05毫秒(ms)；或(j)每10mg氨磺必利少于约0.02毫秒(ms)。39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中相对于基线的群体平均最大QT间期延长是相对于基线的群体平均最大QTcF间期延长。40.根据权利要求38所述的药物组合物，其中(R)
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氨磺必利和(S)
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(
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)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的组合量是：按游离碱重量计(a)约100mg；或(b)约160mg；或(c)约
200mg；或(d)约300mg；或(e)约400mg；或(f)约500mg；或(g)或约600mg。41.一种呈固体口服剂型的药物组合物，所述固体口服剂型包含200mg呈(R)
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氨磺必利和(S)
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)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的不均等混合物形式的氨磺必利，其中(R)
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氨磺必利的量大于(S)
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氨磺必利的量；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中当施用至受试者群体时提供在施用后12小时的时间段内如下相对于基线的群体平均最大QTcF间期延长：(a)少于约10毫秒(ms)；或(b)少于约9毫秒(ms)；或(c)少于约8毫秒(ms)；或(d)少于约7毫秒(ms)；或(e)少于约6毫秒(ms)；或(f)少于约5毫秒(ms)。42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述相对于基线的群体平均最大QTcF间期延长是几何平均Cmax处相对于基线的群体平均最大QTcF间期延长。43.一种呈固体口服剂型的药物组合物，所述固体口服剂型包含呈(R)
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氨磺必利和(S)
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)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的不均等混合物形式的氨磺必利，其中(R)
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氨磺必利的量大于(S)
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氨磺必利的量；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中当施用至受试者群体时，所述药物组合物提供在施用后12小时的时间段内如下相对于基线的群体平均最大QT间期延长，与具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物相比，其(a)比所述立即释放组合物少至少约75％；或(b)比所述立即释放组合物少至少约65％；或(c)比所述立即释放组合物少至少约60％；或(d)比所述立即释放组合物少至少约55％；或(e)比所述立即释放组合物少至少约50％。44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中相对于基线的群体平均最大QT间期延长是相对于基线的群体平均最大QTcF间期延长。45.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述立即释放组合物是基本上如表25中所述的且具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物。46.根据权利要求43所述的药物组合物，其中(R)
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氨磺必利和(S)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的组合量是：按游离碱重量计(a)约100mg；或(b)约160mg；或(c)约200mg；或(d)约300mg；或(e)约400mg；或(f)约500mg；或(g)或约600mg。47.一种呈固体口服剂型的药物组合物，所述固体口服剂型包含呈(R)
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氨磺必利和(S)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的不均等混合物形式的氨磺必利，其中(R)
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氨磺必利的量大于(S)
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氨磺必利的量；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中当将所述药物组合物施用至受试者群体时在施用后约27小时提供如下多巴胺D2受体的群体平均占有率，其是：(a)由具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的多巴胺D2受体占有率的至少85％；或(b)由具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的多巴胺D2受体占有率的至少90％；或(c)由具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物实现的多巴胺D2受体占有率的至少95％。48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述立即释放组合物是基本上如表25中
所述的且具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物。49.根据权利要求47所述的药物组合物，其中(R)
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氨磺必利和(S)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的组合量是：按游离碱重量计(a)约100mg；或(b)约160mg；或(c)约200mg；或(d)约300mg；或(e)约400mg；或(f)约500mg；或(g)或约600mg。50.一种呈固体口服剂型的药物组合物，所述固体口服剂型包含呈(R)
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氨磺必利和(S)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的不均等混合物形式的氨磺必利，其中(R)
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氨磺必利的量大于(S)
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氨磺必利的量，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中与具有与所述药物组合物相同的氨磺必利每日总量的立即释放组合物相比，所述药物组合物当施用至受试者群体时有效地最小化在氨磺必利的Cmin与Cmax之间的差异，其中Cmin的值是在施用后约9小时内测定的。51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中(R)
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氨磺必利和(S)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的组合量是：按游离碱重量计(a)约100mg；或(b)约160mg；或(c)约200mg；或(d)约300mg；或(e)约400mg；或(f)约500mg；或(g)或约600mg。52.一种呈固体口服剂型的药物组合物，所述固体口服剂型包含呈(R)
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氨磺必利和(S)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的不均等混合物形式的氨磺必利，其中(R)
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氨磺必利的量，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中当将所述组合物施用至受试者群体时提供氨磺必利的Cmax/Cmin比率，其中Cmin的值是在施用后约9小时内测定的，所述比率：(a)小于约2；或(b)小于约1.9；或(c)小于约1.8。53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中Cmax和Cmin的值是群体几何平均值并且所述值是在施用后约9小时内测定的。54.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述固体口服剂量当以200mg的氨磺必利总量施用时提供如下血浆群体几何平均Cmax：(a)少于约350ng/mL；(b)少于约300ng/mL；或(c)少于约250ng/mL。55.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述固体口服剂量当以400mg的氨磺必利总量施用时提供如下血浆群体几何平均Cmax：(a)少于约500ng/mL；(b)少于约475ng/mL；或(c)少于约450ng/mL。56.根据权利要求52所述的药物组合物，其中(R)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的组合量是：按游离碱重量计(a)约100mg；或(b)约160mg；或(c)约200mg；或(d)约300mg；或(e)约400mg；或(f)约500mg；或(g)或约600mg。57.一种呈固体口服剂型的药物组合物，所述固体口服剂型包含呈(R)
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氨磺必利和(S)
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氨磺必利或其药学上可接受的盐的不均等混合物形式的氨磺必利，其中(R)
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氨磺必利的量大于(S)
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氨磺必利的量；以及延长释放剂，其中所述固体口服剂型当使用两阶段体外胃肠模拟溶出度测试进行溶出度测试时：(a)在1小时后释放少于约30％的所述氨磺必利，在3小时后释放多于约20％且少于约60％的所述氨磺必利，并且在6小时后释放多于约30％且少于约100％的所述氨磺必利；或
(b)在1小时后释放少于约30％的所述氨磺必利，在3小时后释放多于20％且少于约60％的所述氨磺必利，并且在6小时后释放多于约30％且少于75％的所述氨磺必利；或(c)在1小时后释放少于约20％的所述氨磺必利，在3小时后释放多于约20％且少于约50％的所述氨磺必利，并且在6小时后释放多于约30％且少于约75％的所述氨磺必利；或(d)在1小时后释放少于约20％的所述氨磺必利，在3小时后释放多于约20％且少于约50％的所述氨磺必利，并且在6小时后释放多于约30％且少于约50％的所述氨磺必利；或(e)在1小时后释放不多于约30％的所述氨磺必利，在约3小时后释放在约30％与约75％之间的所述氨磺必利，并且在约12小时后释放多于约75％的所述氨磺必利；或(f)在1小时后释放少于约30％的所述氨磺必利，在3小时后释放多于约20％且少于约60％的所述氨磺必利，6小时后释放多于约30％且少于约100％的所述氨磺必利，并且在约10小时后释放多于约75％的所述氨磺必利；或(g)在1小时后释放少于约30％的所述氨磺必利，在3小时后释放多于约20％且少于约60％的所述氨磺必利，在6小时后释放多于约30％且少于约100％的所述氨磺必利，并且在约8小时后释放多于约75％的所述氨磺必利；或(h)在1小时后释放少于约30％的所述氨磺必利，在3小时后释放多于约20％且少于约60％的所述氨磺必利，在6小时后释放多于约30％且少于约75％的所述氨磺必利，并且在约10小时后释放多于约75％的所述氨磺必利；或(i)在1小时后...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：赛诺维信制药公司，
类型：发明
国别省市：