一种氯氮平中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氯氮平中间体的制备方法，属于化合物制备技术领域，该制备方法包括还原反应，缩合反应，环合反应；所述还原反应，将2,5

【技术实现步骤摘要】
一种氯氮平中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物制备
，尤其是涉及一种氯氮平中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]8‑
氯
‑
5 ,10
‑
二氢
‑
11H
‑
二苯并[b ,e][1 ,4]‑
二氮
‑
11
‑
酮是合成氯氮平的关键中间体，其结构式如下：目前对氯氮平的研究不多，根据文献报道的有关资料(中国医药工业杂志，2013 ,44(10))，传统的生产工艺是用2,5
‑
二氯硝基苯为原料，合成路线如下:环合物是制备氯氮平的关键中间体，文献中环合物的制备是通过上述路线实现的，目前在工业生产中由中间体Ⅰ制备中间体Ⅱ过程中会出现以下杂质：杂质1是还原硝基过程中，由于右边苯环的供电子效应导致苯环上的氯在还原过程中更容易被还原；杂质2是由于高温条件下导致苯环上脱羧杂质的产生；另外在2,5
‑
二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸偶联过程中由于温度过高会导致邻氨基苯甲酸的脱羧杂质产生。这样导致中间体处理和纯化的难度增大，纯化过程导致收率降低、成本升高而且给终产物的纯度带来影响。
[0003]在已报到的氯氮平中间体环合物的制备方法中，专利CN106220576B是以N
‑
( 2
‑
卤代
‑5‑
氯苯基)氨基甲酸和苯胺为起始原料，苯胺为溶剂，在催化剂和碱作用下，反应得到8
‑
氯
‑r/>5，10
‑
二氢
‑
11H
‑
二苯并[ b ,e ][ 1 ,4 ]‑
二氮
䓬
‑
11
‑
酮，该技术缺陷在于原料N
‑
( 2
‑
卤代
‑5‑
氯苯基)氨基甲酸价格昂贵，使成本大大增加，另外原料N
‑
( 2
‑
卤代
‑5‑
氯苯基)氨基甲酸在高温下不稳定会分解。
[0004]专利CN106279048B以1,3
‑
二氢
‑5‑
氯
‑1‑
苯基
‑
2H
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮为起始原料，在
酸性催化剂作用下，发生重排反应得到8
‑
氯
‑
5，10
‑
二氢
‑
11H
‑
二苯并[ b ,e][1 ,4]‑
二氮
䓬
‑
11
‑
酮，该技术缺陷在于原料1 ,3
‑
二氢
‑5‑
氯
‑1‑
苯基
‑
2H
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮不易得且价格昂贵，使成本大大增加，不适合工业化生产。
[0005]中国医药工业杂志，2013 ,44(10)是以2 ,5
‑
二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸在无水碳酸钾作用下进行缩合反应得到2
‑
(4
‑
氯
‑2‑
硝基苯胺基)苯甲酸，然后经还原、环合反应得到8
‑
氯
‑
5，10
‑
二氢
‑
11H
‑
二苯并[ b ,e ][ 1 ,4 ]‑
二氮
䓬
‑
11
‑
酮（环合物）。该技术缺陷在于反应原料邻氨基苯甲酸价格昂贵且在缩合中容易脱羧生成苯胺；该技术经缩合、环合两步反应，中间体需要纯化步骤繁琐。
[0006]许多研究工作者先后对此化合物的合成路线进行了改进，然而仍存在以下问题：原料不易得价格昂贵、步骤多操作复杂、生产过程中产生杂质多产品质量差、步骤长导致总收率低。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种氯氮平中间体的制备方法，以廉价易得的2,5
‑
二氯硝基苯、Boc酸酐、苯胺为原料，利用Boc保护基结构特点通过一步反应实现乌尔曼缩合与傅克酰基化，从而达到氯氮平关键中间体环合物中七元环的构筑，缩短了合成路线，氯化亚铜既起到催化C
‑
N键构筑的作用，又起到路易斯酸催化苯环傅克酰基化的作用，还能够降低成本，提高收率和纯度，改善产品质量。
[0008]为解决以上技术问题，本专利技术采取的技术方案如下：一种氯氮平中间体的制备方法，反应过程如下：氨基上引入Boc保护基实现氨基保护的同时实现羰基引入的机理如下：反应机理为富电子的苯环进攻羰基碳，π键打开生成氧负离子，由于叔丁氧负离子
更容易离去生成叔丁醇，所以氧负离子进攻碳重新生成羰基，由此构建环合物的的7元环。
[0009]一种氯氮平中间体的制备方法，包括还原反应，缩合反应，环合反应。
[0010]所述还原反应，将2,5
‑
二氯硝基苯，催化剂六水合三氯化铁，溶剂无水乙醇混合后，在搅拌下升温至75
‑
80℃回流，滴加水合肼溶液，2
‑
3h滴完，滴完后继续在75
‑
80℃的温度下回流保温4
‑
8h，停止搅拌，趁热过滤得中间体2,5
‑
二氯苯胺。
[0011]其中，2,5
‑
二氯硝基苯、催化剂六水合三氯化铁、水合肼溶液中的水合肼的摩尔比为100：3.5
‑
4：340
‑
350；2,5
‑
二氯硝基苯与无水乙醇的质量体积比为19g：200
‑
300ml；所述水合肼溶液的质量分数为80
‑
85%；所述缩合反应，将2,5
‑
二氯苯胺与无水乙醇混合后，室温条件下滴加Boc酸酐,2
‑
3h滴完，滴完后升温至40
‑
50℃反应5
‑
10h，降温至0
‑
5℃，抽滤得中间体2,5
‑
二氯
‑
Boc苯胺。
[0012]其中，2,5
‑
二氯苯胺与Boc酸酐的摩尔比为86.4：175
‑
180；2,5
‑
二氯苯胺与无水乙醇的质量体积比为14g：200
‑
300ml。
[0013]所述环合反应，将2,5
‑
二氯
‑
Boc
‑
苯胺，苯胺，催化剂氯化亚铜，有机溶剂混合后，升温至80
‑
85℃反应8
‑
10h，降温至室温，抽滤得环合物。
[0014]所述有机溶剂为DMF和DMSO中的一种；其中，2,5
‑
二氯
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯氮平中间体的制备方法，其特征在于，包括还原反应，缩合反应，环合反应；所述还原反应，将2,5
‑
二氯硝基苯，催化剂六水合三氯化铁，溶剂无水乙醇混合后，在搅拌下升温至75
‑
80℃回流，滴加水合肼溶液，2
‑
3h滴完，滴完后继续在75
‑
80℃的温度下回流保温4
‑
8h，停止搅拌，趁热过滤得中间体2,5
‑
二氯苯胺；所述还原反应中2,5
‑
二氯硝基苯、催化剂六水合三氯化铁、水合肼溶液中的水合肼的摩尔比为100：3.5
‑
4：340
‑
350；所述还原反应中2,5
‑
二氯硝基苯与无水乙醇的质量体积比为19g：200
‑
300ml；所述缩合反应，将2,5
‑
二氯苯胺与无水乙醇混合后，室温条件下滴加Boc酸酐,2
‑
3h滴完，滴完后升温至40
‑
50℃反应5
‑
10h，降温至0
‑
5℃，抽滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：李书涛，王宁宁，孙继国，刘杰，王伟，付金梁，高东圣，董良军，
申请(专利权)人：寿光永康化学工业有限公司山东瑞康精化有限公司山东寿光博康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：