凝血因子XI抗体及使用方法技术

本发明专利技术涉及结合至人凝血因子XI及活化凝血因子XI(“凝血因子XIa”)的单克隆抗体及其抗原结合片段，及包含其的药物组合物及治疗方法。法。

【技术实现步骤摘要】
凝血因子XI抗体及使用方法
[0001]本申请是申请日为2016年6月24日的、专利技术名称为“凝血因子XI抗体及使用方法”的中国专利申请201680048982.9(PCT/IB2016/053790)的分案申请。
[0002]本申请要求2015年6月26日提交的美国临时申请第62/184,955号与2016年5月25日提交的美国临时申请第62/341,568号的权益，该临时申请中的每一个在此以全文引用的方式并入本文。
[0003]本申请包含序列表，该序列表已由ASCII形式以电子方式提交，且其全部内容以引用的方式并入本文中。该ASCII复本于2016年6月23日产生，命名为“PAT056955_SL.txt”且大小为45,685个字节。

技术介绍

[0004]血栓形成(Thrombosis)是指在经历称为血栓形成倾向或凝固性过高状态的遗传性及获取性风险因子的组合之后，血管内部的血栓形成。血管壁损伤、淤滞、血小板反应性增加及凝血因子活化为血栓形成的一些基本特征。血栓形成可发生于静脉与动脉循环中且可导致发生深层静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞及中风。若血栓发生于动脉系统中，则可发生下游局部缺血，从而导致急性冠状动脉综合征(ACS)、缺血性中风及急性肢体局部缺血。静脉系统中的血栓形成通常导致深度静脉血栓形成、肺栓塞及慢性血栓栓塞肺高血压。血凝块也可形式于心房纤维性颤动(AF)患者的左心耳中，且移位性血栓可导致潜在破坏性并发症，也即血栓栓塞中风及全身栓塞。包括低分子量肝素(LMWH)、凝血酶抑制剂及凝血因子Xa(FXa)抑制剂的当前可用的抗血栓药物均与重大出血风险有关(Weitz J.I.(2010)Thromb.Haemost.103,62)。极其需要不影响止血且因此不会导致出血并发症的抗血栓药物的开发。
[0005]当前抗促凝剂注射或口服使用。可注射抗促凝剂LMWH已广泛使用且改进先前引用的未分化肝素的治疗状况。对于过去的几十年，最常用的口服抗促凝剂为华法林(warfarin)。华法林具有狭窄治疗窗，其需要频繁监测凝血状态，且显示多种药物间相互作用。最近，经口可用的直接FXa及凝血酶抑制剂进入抗促凝剂市场且逐渐得以应用。
[0006]LMWH、FXa抑制剂及凝血酶抑制剂在预防手术后静脉血栓栓塞疾病中、在治疗自发性DVT及在肺栓塞中及在心房纤维性颤动的中风预防中均有效。然而，这些抗促凝剂也与出血并发症有关，该并发症通常与在早期药物华法林及未分化肝素观察到的那些并发症相当。在ADVANCE
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2临床试验中，将FXa抑制剂阿派沙班(apixaban)(艾乐妥(Eliquis))与LMWH依诺肝素(enoxaparin)在全膝置换后的患者中相比。尽管与依诺肝素相比急性阿派沙班治疗对预防静脉血栓栓塞疾病更有效，两种药物与重大出血风险有关。临床上相关的出血出现于4％的接受阿派沙班的患者及5％的用依诺肝素治疗的患者中(Lassen,M.R.等人,(2009)N.Engl.J.Med.361,594)。
[0007]在RE
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LY试验中，在具有心房纤维性颤动及中风风险的患者中将直接凝血酶抑制剂达比加群(dabigatran)(泰毕全(Pradaxa))与华法林相比(Connolly,S.J.等人,(2009)N.Engl.J.Med.361,1139)。慢性达比加群治疗与显著较低的中风风险或全身栓塞有关。然
而，主要出血并发症出现于3.1％的每天接受150mg达比加群的患者及3.4％的接受华法林(p＝0.31)的患者中。
[0008]心房纤维性颤动(AF)仍为临床实践中最常见的心律不整，占因心脏性节律不整住院的大约三分的一。目前，估计影响欧洲超过600万患者及美国大约230万患者，且此数目因老龄化群体的比例增大而持续快速增长。估计大约5％的超过65岁群体及10％的超过80岁的人将发生AF，然而AF的发病数增大超过单独由年龄所解释的发病数。诸如高血压、充血性心脏衰竭、左心室肥大、冠状动脉疾病及糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暂停的AF风险因子也有增加。同样，在接下来的三十年西方群体中受影响AF个体的数量预计以增两至三倍。(Kannel及Benjamin(2008)Med Clin North Am.2008；92:17
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40；Bunch等人,(2012)J Innovations of Card Rhythm Manag 2012；3:855
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63)。
[0009]AF的主要风险在栓塞中风增加四至五倍。在80至89岁，与AF有关的中风的可归因风险随着年龄增长大幅度增加至23.5％。在两种性别中AF与死亡的倍增相关(Kannel及Benjamin 2008)。AF也独立地与认知下降及所有形式的痴呆有关(Marzona等人,(2012)CMAJ 2012；184:329
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36；Geita等人2013；Bunch等人2012)。
[0010]大部分AF患者需要终生抗凝治疗以预防心因性中风及全身栓塞。CHA2DS2
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VASc风险评分为确定并且广泛使用的层次化工具以预测心房纤维性颤动患者的血栓栓塞风险且鉴别应受益于抗凝治疗的患者(LIP 2011；Camm等人,(2012)Eur Heart J 2012；33:2719
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2747)；积累的证据表明在鉴别发生中风及血栓栓塞的患者中CHA2DS2
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VASc与诸如CHADS2的评分至少一样精确或可能更佳，且对于鉴别“真正低风险”AF患者确定更佳。估计85至90％的AF患者需要抗凝治疗。
[0011]在评估维生素K拮抗剂(VKA)减轻中风及全身栓塞的作用的包含6次试验的综合分析中，观察到极显著的发生中风的风险降低(中风的相对风险降低67％)。相对于对照，通过剂量调节的VKA全因死亡率显著降低(26％)(Hart,Pearce及Aguilar(2007)Ann Intern Med 2007；146:857
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867)。2与3之间的国际标准化比(INR)目标与最佳益处风险比有关(Hylek等人(2003)N Engl J Med；349:1019
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1026)且国际及国内标准普遍采用。
[0012]在最近几年中，也称为直接口服抗促凝剂(DOAC)的新颖口服抗促凝剂(NOAC)已获批准并且引入临床实践中。与华法林相比，对于减轻血栓栓塞疾病，这些药物至少有效或甚至更佳(Connolly等人,(2009)N Engl J Med；361:1139
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51；Connolly等人,(2011)N Engl J Med；364:806
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17；Patel等人,(2011)N Engl J Med 2011；365:883
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91)。NOAC也与华法林的最具破坏性的并发症，也即出血性中风及颅内出血的大大减轻有关。主要出血事件类似于或略低于充分进行的华本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的抗FXI和/或抗FXIa抗体或其片段，其结合在FXI和/或FXIa的催化结构域内。2.一种分离的抗体或其片段，其结合至抗FXI和/或FXIa的一或更多个表位，其中该表位包含下述氨基酸残基中的两个或更多个氨基酸残基：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。3.如权利要求2的分离的抗体或片段，其中该表位包含下述氨基酸残基中的四个或更多个氨基酸残基：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。4.如权利要求2的分离的抗体或片段，其中该表位包含下述氨基酸残基中的六个或更多个氨基酸残基：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。5.如权利要求2的分离的抗体或片段，其中该表位包含下述氨基酸残基中的八个或更多个氨基酸残基：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。6.如权利要求2的分离的抗体或片段，其中该表位包含以下残基：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。7.如权利要求2的分离的抗体或片段，其中该表位包含氨基酸残基Pro410、Arg413、Lys527及一或更多个以下氨基酸残基：Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。8.如权利要求2的分离的抗体或片段，其中该表位包含氨基酸残基Pro410、Arg413、Lys527及四个或更多个以下氨基酸残基：Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。9.如权利要求2的分离的抗体或片段，其中该表位包含氨基酸残基Pro410、Arg413、Lys527及六个或更多个以下氨基酸残基：Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、
Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。10.一种分离的抗FXI和/或抗FXIa抗体或其片段，其结合在FXI和/或FXIa的催化结构域内，其中该抗体或片段阻断FXI和/或FXIa结合至凝血因子IX、凝血因子XIIa及凝血酶中的一个或多个。11.如权利要求10的分离的抗体或片段，其中该抗体或片段阻断FXI和/或FXIa结合至凝血因子IX、凝血因子XIIa或凝血酶中的一个或多个及凝血途径的其他组分。12.如权利要求1的分离的抗体或片段，其中该抗体或片段阻断FIX、FXI及FXIa中的一个或多个结合至血小板受体。13.如权利要求1的分离的抗体或片段，其中该抗体或片段防止内在凝血途径或共同凝血途径的活化。14.一种分离的抗体或其片段，其以如BIACORE
TM
测定所测量小于或等于34nM或如溶液平衡滴定分析(SET)所测定小于或等于4pM的K
D
结合至人FXI和/或FXIa蛋白。15.如权利要求1的分离的抗体或片段，其中该抗体或片段包含至少一个与表1中所述的CDR中的至少一个具有至少90％同一性的互补决定区。16.如权利要求1的分离的抗体或片段，其中该抗体或片段包含来自表1的CDR1、CDR2及CDR3。17.一种如权利要求1的分离的抗体变体或片段，其中该抗体或片段包含来自表1的CDR1、CDR2及CDR3，且其中该变体在CDR1、CDR2或CDR3中的一个具有至少一至四个氨基酸改变。18.如权利要求1的分离的抗体或片段，其中该抗体或片段包含选自SEQ ID NO:5及25的重链CDR3。19.如权利要求1的分离的抗体或片段，其中该抗体或片段包含选自SEQ ID NO:9及29的VH，或与其具有90％同一性的氨基酸序列；及选自SEQ ID NO:19及39的VL，或与其具有90％同一性的氨基酸序列。20.如权利要求1的分离的抗体或片段，其中该抗体或片段包含选自SEQ ID NO:9及29的VH，或与其具有95％同一...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：