大环内酯类抗生素及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了大环内酯类抗生素及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明专利技术提供的大环内酯类抗生素，具有式I所示的结构，所述式I中，R包括苯基、萘基、杂环基、取代苯基或取代杂环基。本发明专利技术提供的大环内酯类抗生素中的2位为氟原子，在11位N上引入11

【技术实现步骤摘要】
大环内酯类抗生素及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及大环内酯类抗生素及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]自1952年，由礼来(Lilly)公司开发的首个大环内酯类抗生素红霉素A(ErtyromycinA)上市至今，大环内酯类抗生素在临床上应用已有近七十年。大环内酯类抗生素的作用机制是抑制蛋白质的合成，能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成。
[0003]目前，大环内酯类抗生素包括第一代大环内酯类抗生素、第二代大环内酯类抗生素、第三代大环内酯
‑
酮内酯抗生素。其中，已经上市的第三代大环内酯类抗生素
‑
酮内酯仅有泰利霉素(HMR
‑
3647，Telithromycin)，其结构式如下：
[0004][0005]其对Mef型的肺炎链球菌、Erm型的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌以及粪肠球菌等具有较强的活性。但是泰利霉素在IV临床研究中被发现具有较严重的肝毒性，限制了其临床应用。
[0006]后续研发了索利霉素(CEM
‑
101，Solithromycin)其结构式如上，其在泰利霉素结构的基础上将2
‑
位氟代，增加了卤素相互作用，保留了与泰利霉素相似的的抗菌活性，索利霉素连接4
‑
间氨基苯基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三氮唑侧链，替代泰利霉素咪唑吡啶部分，使其对α7烟碱乙酰胆碱受体受体无显著的抑制作用，因此索利霉素的肝毒性较低，其药代动力学性质也得到改善。但是，泰利霉素上市后报告了3起严重肝毒性事件，其中1例导致死亡，1例导致肝移植，其潜在的肝毒性风险尚未得到充分表征。因此，研发对耐药菌有良好的抑制活性且肝毒性等副作用小的大环内酯类抗生素的抗生素迫在眉睫。

技术实现思路

[0007]鉴于此，本专利技术的目的在于提供大环内酯类抗生素及其制备方法和应用，本专利技术提供的大环内酯类抗生素的抗菌活性高且肝毒性等副作用小。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0009]本专利技术提供了大环内酯类抗生素，具有式I所示的结构：
[0010][0011]所述式I中，R包括苯基、萘基、杂环基、取代苯基或取代杂环基。
[0012]优选的，所述取代苯基中苯环上的取代基包括C
1～6
烷基、C
1～6
烷氧基、卤素、卤代C
1～6
烷基、卤代C
1～6
烷氧基、苯基、萘基、C
1～6
烷硫基、氰基、硝基和嘧啶基中的一种或两种；
[0013]所述杂环基包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基；
[0014]所述取代杂环基包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并亚甲二氧基、C
1～6
烷基取代异噁唑基或C
1～6
烷基取代呋喃基。
[0015]本专利技术提供了上述技术方案所述大环内酯类抗生素的制备方法，包括以下步骤：
[0016]将化合物Ⅱ、R
‑
异氰酸酯、催化剂和可溶化合物Ⅱ溶剂混合进行酰化反应，得到化合物Ⅲ；所述R
‑
异氰酸酯中的R包括苯基、萘基、杂环基、取代苯基或取代杂环基；
[0017]将所述化合物Ⅲ进行水解反应或醇解反应，得到所述大环内酯类抗生素；
[0018][0019]优选的，所述化合物Ⅱ和R
‑
异氰酸酯的摩尔比为1：(1.1～3)。
[0020]优选的，所述酰化反应的温度为
‑
5～30℃，时间为5～40h。
[0021]优选的，所述水解反应在保护气氛下进行；
[0022]所述水解反应的温度为40～100℃，时间为3～24h。
[0023]优选的，所述醇解反应在保护气氛下进行；所述醇解反应的温度为40～70℃，时间为3～24h。
[0024]优选的，所述化合物Ⅱ由化合物Ⅳ和1
‑
氨基丙醇进行麦氏加成反应得到；
[0025][0026]本专利技术提供了上述技术方案所述的大环内酯类抗生素或上述技术方案所述制备方法得到的大环内酯类抗生素在制备抗感染药物中的应用。
[0027]本专利技术提供了大环内酯类抗生素，具有式I所示的结构，所述式I中，R包括苯基、萘基、杂环基、取代苯基或取代杂环基。本专利技术提供的大环内酯类抗生素中的2位为氟原子，在11位N上引入11
‑
N
‑
[3
‑
[[(N
‑
R)氨基甲酸酯基]丙基]]基团，提高了对大环内酯类耐药菌的抑制活性；而且，本专利技术提供的大环内酯类抗生素的细胞毒性低、肝毒性等副作用小，能够用于制备抗感染药物。
[0028]本专利技术提供了上述技术方案所述大环内酯类抗生素的制备方法，本专利技术提供的制备方法，操作简单，适宜工业化生产。
附图说明
[0029]图1为维拉帕米在人肝微粒体中稳定性；
[0030]图2为I
‑
29在人肝微粒体中稳定性；
[0031]图3为I
‑
2在人肝微粒体中稳定性；
[0032]图4为I
‑
50在人肝微粒体中稳定性；
[0033]图5为I
‑
58在人肝微粒体中稳定性。
具体实施方式
[0034]本专利技术提供了大环内酯类抗生素，具有式I所示的结构：
[0035][0036]所述式I中，R包括苯基、萘基、杂环基、取代苯基或取代杂环基。
[0037]在本专利技术中，所述取代苯基中苯环上的取代基优选包括C
1～6
烷基、C
1～6
烷氧基、卤素、卤代C
1～6
烷基、卤代C
1～6
烷氧基、苯基、萘基、C
1～6
烷硫基、氰基、硝基和嘧啶基中的一种或
两种。在本专利技术中，所述C
1～6
烷基优选包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在本专利技术中，所C
1～6
烷氧基优选包括甲氧基、3,4
‑
亚甲二氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。在本专利技术中，所述卤素优选包括氟、氯、溴和碘中的一种或几种。在本专利技术中，所述卤代C
1～6
烷基中的卤素优选包括氟、氯、溴和碘中的一种或几种；所述卤代C
1～6
烷基中卤原子的数量优选为1、2或3；所述卤代C
1～6
烷基中的C
1～6
烷基的种类优选与前述C
1～6
烷基的种类相同，在此不再赘述。在本专利技术中，所述杂环基优选包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。在本专利技术中，所述取代杂环基包括苯并呋喃基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.大环内酯类抗生素，具有式I所示的结构：所述式I中，R包括苯基、萘基、杂环基、取代苯基或取代杂环基。2.根据权利要求1所述的大环内酯类抗生素，其特征在于，所述取代苯基中苯环上的取代基包括C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、卤代C1～6烷基、卤代C1～6烷氧基、苯基、萘基、C1～6烷硫基、氰基、硝基和嘧啶基中的一种或两种；所述杂环基包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基；所述取代杂环基包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并亚甲二氧基、C1～6烷基取代异噁唑基或C1～6烷基取代呋喃基。3.权利要求1～2任一项所述大环内酯类抗生素的制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅱ、R
‑
异氰酸酯、催化剂和可溶化合物Ⅱ溶剂混合进行酰化反应，得到化合物Ⅲ；所述R
‑
异氰酸酯中的R包括苯基、萘基、杂环基、取代苯基或取代杂环基；将所述化合物Ⅲ进行水解反应或醇解反应，得到所述大环...

【专利技术属性】
技术研发人员：司书毅，傅苗青，卞聪，刘浚，陈晓芳，周白水，朱旭伟，马庆双，李妍，许艳妮，王晨吟，游雪甫，
申请(专利权)人：广东金城金素制药有限公司，
类型：发明
国别省市：