一种手性螺环化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种手性螺环化合物的制备方法，涉及有机合成技术领域。首先在保护气氛下，将钯盐和手性配体L*加入到溶剂中，反应得到催化剂[Pd]/L*溶液；后将式I结构的化合物和碱加入S1步骤所述的催化剂[Pd]/L*溶液，反应得到式II结构的手性螺环化合物。本发明专利技术所述的制备方法较传统的远端C

【技术实现步骤摘要】
一种手性螺环化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种手性螺环化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]手性螺环骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子以及手性配体中，是一类非常重要的中间体，在医药、农药、不对称催化、材料等领域都有着广泛的应用。目前，已经发展了许多高效的合成方法，其中通过Heck/C
‑
H键活化串联反应是快速构建螺环化合物非常高效的一种方法。在1994年，Grigg课题组(Tetrahedron 1994,50,359
‑
370)发展了第一例邻碘苯胺衍生的烯烃的Heck/分子内C
‑
H键活化串联反应，以良好的产率实现了含有的吲哚骨架螺环化合物的合成。之后，利用相同的策略，Ruck教授(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4711
‑
4714)实现了含有螺环的氧化吲哚类化合物的合成，Maier课题组(Chem.Commun.2009,1571
‑
1573.)合成了一类新型的含有多个并环结构的螺环化合物，祝介平教授(Org.Lett.2012,14,3760
‑
3763；Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,11561
‑
11565)完成了二氢喹啉铜类螺环化合物的合成，Lautens课题组(Nat.Chem.2017,9,361
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368；Chem.Sci.2018,9,1496
‑
1509)和Beller课题组(Nat.Commun.2020,11,5383
‑
5390)分别实现了具有极大张力的环丁烯类螺环化合物的合成。然而，自上世纪90年代至今，通过Heck/C
‑
H键活化串联反应是快速构建螺环化合物只有外消旋螺环化合物的报道，其不对称催化的难题一直尚未解决。

技术实现思路

[0003]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种手性螺环化合物的制备方法，目的在于提供一种原料易得、操作简便、立体选择性高的手性螺环化合物的制备方法，该方法能对活性和药物分子衍生物进行修饰，具有较大的实施价值和应用前景。
[0004]本专利技术的目的是提供一种手性螺环化合物的制备方法，包括以下步骤，
[0005]S1、保护气氛下，将钯盐和手性配体L*加入到溶剂中，反应得到催化剂[Pd]/L*溶液；
[0006]S2、将式I结构的化合物和碱加入到S1步骤所述的催化剂[Pd]/L*溶液中，反应得到式II结构所示的手性螺环化合物；
[0007]其中，式I和式II的结构式如下，
[0008][0009]具体反应路线如下，
[0010][0011]R1选自氢、卤素、芳基、C1‑6烷基或C1‑
30
烷氧基；
[0012]R2选自C1‑6烷基、苯基、1
‑
萘基、2
‑
萘基或杂芳基。
[0013]在本专利技术的一个实施例中，在S1步骤中，所述手性配体L*的结构如式III所示，
[0014][0015]其中，R3独立地选自氢、芳基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基，或键接成环；
[0016]R4选自C1‑6烷基、取代或未取代的苯基、1
‑
萘基、2
‑
萘基或杂芳基，所述取代苯基的取代基数量为1
‑
5，所述取代苯基的取代基为C1‑8的烷基、C1‑6的烷氧基、卤素、三氟甲基，或所述取代苯基的多个取代基之间键接成环；
[0017]R5选自氢、氘或C1‑6烷基；
[0018]R6选自C1‑
10
烷基或苯基。
[0019]在本专利技术的一个实施例中，所述手性配体L*选自以下化合物，
[0020][0021]在本专利技术的一个实施例中，在S1步骤中，所述钯盐为烯丙基氯化钯、2
‑
甲基烯丙基氯化钯、四氟硼酸四乙腈钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、二(三叔丁基膦)钯、氯化钯、甲磺酸(三叔丁基膦基)(2'
‑
氨基
‑
1,1'
‑
联苯
‑2‑
基)钯和二(乙酰丙酮)钯中的一种或多种。
[0022]在本专利技术的一个实施例中，在S1步骤中，所述溶剂为二氯甲烷、2
‑
甲基四氢呋喃、四氢呋喃、三氟甲苯、甲苯、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、苯甲醚、异丙醚、正丁醚和乙醚中的一种或多种。
[0023]在本专利技术的一个实施例中，在S1步骤中，所述钯盐和手性配体L*的摩尔比为1：1
‑
5。
[0024]在本专利技术的一个实施例中，在S1步骤中，所述反应的温度为25
‑
70℃；反应的时间
为0.1
‑
5h。
[0025]在本专利技术的一个实施例中，在S1步骤中，所述保护气氛的气体为氮气。
[0026]在本专利技术的一个实施例中，在S2步骤中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、三乙烯二胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、醋酸钠和醋酸钾中的一种或多种。
[0027]在本专利技术的一个实施例中，所述式I结构的化合物、钯盐、手性配体L*和碱的摩尔比为1：0.01
‑
0.1：0.01
‑
0.5：0.5
‑
5。
[0028]在本专利技术的一个实施例中，在S2步骤中，所述反应的温度为25
‑
150℃；反应的时间为5
‑
50h。
[0029]本专利技术的技术方案相比现有技术具有以下优点：
[0030](1)本专利技术所述的制备方法通过采用一种手性叔丁基亚磺酰胺配体与钯盐组成的催化剂[Pd]/L*，从而突破现有方法的局限，实现邻碘芳基化合物衍生烯烃的Heck/分子内C
‑
H键活化不对称串联反应，得到手性螺环化合物，具有原料易得、操作简便、立体选择性高等特点。且能对活性或药物分子衍生物进行修饰，具有较大的实施价值和应用前景。
[0031](2)本专利技术所述的制备方法较传统的远端C
‑
H键活化方法，原料简单易得，无需另外添加和脱除导向基团，具有非常好的原子经济性；该方法操作简单、底物普适性广、可一步完成式II结构的手性螺环化合物的合成。
具体实施方式
[0032]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本专利技术并能予以实施，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。
[0033](1)在本专利技术中，除非另有说明，缩写代表的含义如表1所示：
[0034]表1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性螺环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，S1、保护气氛下，将钯盐和手性配体L*加入到溶剂中，反应得到催化剂[Pd]/L*溶液；S2、将式I结构的化合物和碱加入到S1步骤所述的催化剂[Pd]/L*溶液中，反应得到式II结构所示的手性螺环化合物；其中，式I和式II的结构式如下，R1选自氢、卤素、芳基、C1‑6烷基或C1‑
30
烷氧基；R2选自C1‑6烷基、苯基、1
‑
萘基、2
‑
萘基或杂芳基。2.根据权利要求1所述的手性螺环化合物的制备方法，其特征在于，在S1步骤中，所述手性配体L*的结构如式III所示，其中，R3独立地选自氢、芳基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基，或键接成环；R4选自C1‑6烷基、取代或未取代的苯基、1
‑
萘基、2
‑
萘基或杂芳基，所述取代苯基的取代基数量为1
‑
5，所述取代苯基的取代基为C1‑8的烷基、C1‑6的烷氧基、卤素、三氟甲基，或所述取代苯基的多个取代基之间键接成环；R5选自氢、氘或C1‑6烷基；R6选自C1‑
10
烷基或苯基。3.根据权利要求2所述的手性螺环化合物的制备方法，其特征在于，所述手性配体L*选自以下化合物，
4.根据权利要求1所述的手性螺环化合物的制备方法，其特征在于，在S1步骤中，所述钯盐为烯丙基氯化钯、2
‑
甲基烯丙基氯化钯、四氟硼酸四乙腈钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、二(三叔丁基膦)钯、氯化钯、甲磺酸(三叔丁基膦基)(2'
...

【专利技术属性】
技术研发人员：许冰，刘锋，周宇，张俊良，
申请(专利权)人：苏州凯若利新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：