依伐卡托新晶型和其制备方法技术

本发明专利技术提供了依伐卡托的新晶型。本发明专利技术还提供了一种制备依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5的方法。该方法包括：形成包括粗依伐卡托和溶剂的溶液；向该溶液中加入抗溶剂以形成包括沉淀的浆液；分离沉淀；以及干燥沉淀以获得依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5。S4和S5。S4和S5。

【技术实现步骤摘要】
依伐卡托新晶型和其制备方法
[0001]本申请要求2020年10月22日提交的、申请号为US63/104,274的美国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。


[0002]本专利技术涉及药物晶型和制备领域。具体的，本专利技术涉及依伐卡托的新晶型和其制备方法。

技术介绍

[0003]依伐卡托(Ivacaftor)是一种化合物，其结构式如下：
[0004][0005]其化学名可为N
‑
(2,4
‑
二叔丁基
‑
苯基
‑5‑
羟基
‑
苯基)
‑
1,4
‑
二氢
‑4‑
氧代喹啉
‑3‑
甲酰胺。
[0006]依伐卡托(Ivacaftor)，也被称为Kalydeco或VX
‑
770，是一种用于治疗囊性纤维化的药物，它在囊性纤维化跨膜传导调节器(CFTR)通道处充当增效因子以提高其活性。Ivacaftor已被美国食品和药物管理局批准用于治疗2岁及以上具有CFTR基因突变的囊性纤维化患者。
[0007]美国专利号8,410,274公开了依伐卡托的固体形式，包括晶型A、晶型B和非结晶形式及其制备方法。具体而言，依伐卡托的晶型A是通过将依伐卡托作为固体加热到其熔点或以上的温度，例如加热到约250℃，然后冷却到室温来制备的。依伐卡托的晶型B是通过将依伐卡托浆液在回流的乙腈中加热24小时，然后将混合物冷却到约室温，例如约20℃来制备的。无定形的依伐卡托是从依伐卡托的结晶形式，例如晶型A或晶型B中获得的。相应地，通过将依伐卡托的晶型B溶解到溶液中并喷雾干燥该溶液来制备基本无定形的依伐卡托。然而，依伐卡托的晶型A和B的制备有缺陷。例如，生产晶型A需要较高的温度(212
‑
215℃)，这可能导致依伐卡托降解的风险更大。此外，该方法需要高能量消耗，可能不适合大规模生产。至于晶型B，结晶需要很长的时间，因此缺乏效率。此外，晶型B是通过在结晶过程中使用高毒性溶剂(即乙腈)制备的。
[0008]美国专利号8,471,029公开了依伐卡托的晶型C及其制备。通过向乙腈中加入过量的依伐卡托并在90℃下搅拌3天，然后冷却到室温来制备晶型C。与上述晶型B的制备类似，依伐卡托的晶型C的制备在结晶过程中存在缺陷，例如使用高毒性溶剂(即乙腈)，而且也很耗时。
[0009]美国专利号9,809,551B2公开了依伐卡托的晶型APO
‑
I和MIBK(即甲基异丁基酮)溶剂。依伐卡托的APO
‑
I晶型是通过以下过程制备的，包括：(a)将依伐卡托溶剂加入到有机
溶剂或有机溶剂的混合物(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷或其混合物)中，从而形成反应混合物；(b)将反应混合物保持在约0℃至约60℃的温度范围内；以及(c)分离依伐卡托的多晶型APO
‑
I。如所公开的，依伐卡托的溶剂可以是甲醇、乙醇、甲乙酮、乙酸异丙酯、乙腈、甲基异丁基酮或水的溶剂。
[0010]CN出版物第104,725,314号披露了通过从乙腈和水的混合溶液中结晶依伐卡托而制备的晶型D。
[0011]美国专利号9,957,234公开了依伐卡托的晶型L1
‑
L14及其制备方法。
[0012]PCT公开号2009/038683、2013/158121、2014/118805、2015/128882和2016/057730公开了依伐卡托的各种结晶形式，包括盐类、溶解物、共晶体或水合物及其制备。
[0013]尽管已经公开了上述依伐卡托的晶体形式，但本领域仍然需要新的依伐卡托的固体形式，以改善其晶体的性质包括稳定性和药物性质，以及改进的制备工艺。特别是，在药物制剂的生产中需要新的依伐卡托的固体形式。本专利技术满足了这一需求，提供了一种新型的依伐卡托的结晶形式和制备该结晶形式的工艺。

技术实现思路

[0014]在本专利技术的其中一个方面，提供了一种依伐卡托(Ivacaftor)的晶型S2、S3、S4和S5。在本专利技术的其中又一个方面，所述依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5具有特征性的X射线粉末衍射数据、热重分析数据、差示扫描热法分析数据和动态蒸气吸附分析数据。
[0015]在本专利技术的另一个方面，提供了制备所述依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5的方法，所述方法包括形成含有粗依伐卡托和有机溶剂的溶液；；向该溶液中加入抗溶剂以形成包括沉淀的浆液；分离沉淀；以及干燥沉淀以获得依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5。
[0016]本专利技术提供了的四种依伐卡托的新型晶型，其具有特殊的和优良的结晶性和稳定性，以及制备这些新晶型的方法。本专利技术的优点包括但不限于，通过在结晶过程中使用更多的环境友好型溶剂，在温和的条件下得到了高产的新晶型。此外，这些新晶型表现出良好的稳定性，更有利于储存和/或用于制造药物。
[0017]定义
[0018]“粗”和“粗产物”(例如“粗依伐卡托”)是指包含所需化合物(例如依伐卡托)和至少一种其它物质(例如，溶剂，诸如酸或碱的试剂，起始原料或制备所需化合物的反应的副产物)的混合物。
[0019]“溶剂”是指能够在约50℃到约60℃下可溶解依伐卡托的液体物质。“抗溶剂(或称为反溶剂)”是指在约20℃到约30℃下不能溶解依伐卡托的液体物质。更具体地，考虑到工艺操作的便利性和效率、使用更环保的溶剂、温和的结晶条件等所提供的优势，通过溶解度测试选择适适用于依伐卡托的晶型S2的抗溶剂和溶剂例如在下表1所示：
[0020]表1：25℃下Ivacaftor在丙酮/水中的溶解度
[0021]溶剂mg/mL含8％水的丙酮41.2
[0022]“冷却”是指降低物质或物质混合物的温度的过程。
[0023]“加热”是指提高物质或物质混合物的温度的过程。
[0024]“沉淀”是指使溶液中的化合物聚结为该物质的固体形式(即沉淀)的过程。可以使
溶液中化合物的全部或其任何部分沉淀。该物质的固体形式可以是无定形或结晶的。
[0025]“晶型”，或“结晶形式”，是指化合物的一种固体形式，其组成分子以规则有序的重复图案堆积。晶体形式可以包括三斜晶，单斜晶，斜方晶，四方晶，三方晶，六方晶和立方晶的几何形式。结晶形式可包括一个或多个具有显著晶体边界的区域，即晶粒。结晶固体可以包括两种或更多种晶体几何形状。
[0026]“无定形”是指化合物的一种固体形式，其没有确定的晶体结构，即缺少组成分子的规则有序的重复图案。
[0027]“干燥”是指从某种物质中去除液体，如溶剂。干燥通常是通过加热物质、降低储存物质的压力或两者同时进行。
[0028]“分离”是指从包含第一物质和至少一种其它物质的混合物中分离出至少一部分所述第一物质(例如沉淀物)的过程。在某些情况下，分离的物质基本上不含原始混合物中存在的至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.依伐卡托的晶型S2，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在4.1、8.2、9.3、9.9、10.4、11.7、16.4和17.4度2θ(
±
0.2度2θ)的峰值。2.权利要求1的依伐卡托的晶型S2，其中X射线粉末衍射图案基本上与图1一致。3.根据权利要求1或2所述的依伐卡托的晶型S2，其特征在于，通过热重分析测量，其在加热到约120℃时，重量损失为约3.0％。4.根据权利要求1或2所述的依伐卡托的晶型S2，其特征在于，其差示扫描量热图包括在约64℃、192℃和303℃的三个吸热峰和在约253℃的一个放热峰。5.根据权利要求3所述的依伐卡托的晶型S2，其热重分析结果基本上与图2一致。6.根据权利要求4所述的依伐卡托的晶型S2，其特征在于其差示扫描量热图基本与图3一致。7.一种用于制备权利要求1所述的依伐卡托的晶型S2的方法，其包括：a)形成包括粗依伐卡托和溶剂的溶液；b)向该溶液中加入一种抗溶剂，形成包含沉淀的浆液；c)分离所述沉淀；以及d)在100
‑
140℃下干燥所述沉淀，获得依伐卡托的晶型S2。8.依伐卡托的晶型S5，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在4.3、4.6、10.0、18.3和18...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄冠勋，王丽婷，林嫈梓，胡聪成，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：