二氢化茚胺类衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种二氢化茚胺类衍生物、其制备方法和用途。本发明专利技术提供了一种如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物作对HDAC6具有良好的抑制活性，对HDAC1和/或HDAC3具有较好的选择性，且具有较好的代谢稳定性。较好的代谢稳定性。较好的代谢稳定性。

【技术实现步骤摘要】
二氢化茚胺类衍生物、其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种二氢化茚胺类衍生物、其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]表观遗传学修饰在基因的表达调控过程中起着非常重要的作用，而组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)作为表观遗传学调控的重要功能蛋白，近几十年内已经引起科学家的广泛关注。一方面，HDACs能够介导组蛋白底物赖氨酸的去乙酰化，从而有利于染色质形成更为紧密的结构，并且某些HDAC能够与其他染色质调节蛋白相互作用形成共抑制复合物，从而调控基因表达、细胞周期及细胞分化等生命过程；另一方面，部分HDAC还能够催化非组蛋白底物赖氨酸的去乙酰化，从而在更多的细胞调控通路中发挥着重要作用(Nat Biotechnol，2015，10.1038/nbt.3130；Int J Cancer，2019，10.1002/ijc.32169)。目前研究表明与HDAC抑制相关的组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的实例包括细胞增殖性疾病，例如恶性肿瘤疾病，例如癌症、炎性疾病如炎性肠病、克罗恩病或溃病性肠炎、常染色体显性疾病如亨廷顿病、唐氏综合征、爱德华综合征(Edward s syndrome)或帕塔斯综合征(Pataus's syndrome)遗传代谢疾病如糖尿病、尼曼皮克病(Niemann Pick disease)、戈谢病(Gaucher's disease)、苯丙酮尿症、威尔逊病(Wilson's disease)或纤维化疾病，例如囊性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化、自身免疫疾病如类风湿性关节炎、哮喘、狼疮、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、白塞病或器官移植排斥反应、急性/慢性神经、系统疾病如中风或多囊肾病、肥大如心脏肥大、心力衰竭如充血性心力衰竭或出血性心力衰竭、眼部疾病如青光眼干眼、综合征、干性黄斑变性、湿性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变或葡萄膜炎、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性腓骨肌萎缩症或脊髓性肌萎缩、以及由HDAC酶异常功能引起的病症和疾病；以及周围神经病变，如化疗引起的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变、病毒感染引起的周围神经病变等。
[0003]目前在人体中共发现了18种HDAC，根据进化分析和序列同源性分析，它们被分为4种类型(Strahl BD，Allis CD.Nature.2000Jan 6；403(6765):41
‑
5.)：第Ⅰ类是与酵母中Rpd3蛋白序列同源性较高的HDAC1
‑
3，8，它们主要位于细胞核内，其中HDAC3也存在于细胞质中；第Ⅱ类是与酵母中Hda1(histone deacetylase
‑
1)蛋白序列同源性较高的HDAC4
‑
7，9，10，它们能够应对不同的细胞信号应答而在细胞核和细胞质间穿梭，具有细胞和组织特异性；第Ⅲ类是与酵母中Sir2(silent information regulator 2)蛋白同源的sirtuin蛋白家族，包括SIRT1
‑
7；第Ⅳ类仅包含一个成员HDAC11，它的序列同源性介于Rpd3和Hda1之间，主要位于细胞核内。第Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类HDAC又可被归类为Rpd3/Had1去乙酰化酶家族，它们均包含同源性较高的催化核心结构域，其催化活性依赖于锌离子的参与。目前，处于临床试验阶段的HDAC抑制剂根据化学结构可分为四种类型：异羟肟酸、环肽、苯甲酰胺和短链脂肪酸。SAHA和PXD101属于异羟肟酸，而FK228是环肽类的一员，这些化合物都没有表现出任何HDAC亚型选择性(Tomaselli et al.Med Res Rev.2019Jun 20.doi:10.1002/med.21600)。
[0004]由于具有亚型选择性的抑制剂可以将不同亚型的生物功能分开处理，具有亚型选
择性抑制剂药物所带来的潜在的副作用会更少。然而，设计具有HDAC亚型选择性抑制剂在现阶段非常困难，主要有两个原因：现有的HDAC结构数据局限在几个有限的亚型中(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC7和HDAC8)；另外，在某一类HDAC中，序列的高度保守性使得它们具有结构上的高度相似度，在这些亚型中设计靶向某一个HDAC的难度非常之高。到目前为止，HDAC亚型选择性抑制剂相关文献报道很少。迄今为止，只有非选择性HDAC抑制剂己被鉴定为抗癌剂。
[0005]但是，己知非选择性HDAC抑制剂通常以高剂量引起副作用，例如疲劳和恶心(Piekarz et al.Pharmaceuticals(Basel).2010Sep；3(9):2751
–
2767)。据报道这种副作用是由于I类HDAC的抑制。由于这种副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌药物以外的药物开发中的应用受到限制(Witt et al，Cancer Lett.2009May 8；277(1):8
‑
21.)。
[0006]同时，据报道，II类HDAC的选择性抑制不会显示出I类HDAC抑制中显示的毒性。因此选择性HDAC抑制剂有可能被开发为有效治疗各种疾病的治疗试剂(Matthias et al.Mol Cell Biol.2008Mar；28(5):1688
‑
70)。
[0007]选择性HDAC6抑制剂是目前该领域的研究热点，有望克服广谱HDAC抑制剂存在的选择性差、副作用大等缺点。
[0008]HDAC6主要催化α
‑
微管蛋白、热休克蛋白Hsp90、皮质肌动蛋白及过氧化物还原酶等的去乙酰化。由于HDAC6结构特殊，其具有多种独特的生物学功能，可以通过脱乙酰酶依赖性和非依赖性机制调节与细胞生长、转移、凋亡相关的多种细胞途径。也有研究表明HDAC6在错误折叠蛋白转移积聚至沉积体，以及对错误折叠蛋白作出应答防止细胞凋亡方面具有重要意义。HDAC6与肿瘤、神经退行性疾病、炎症、自身免疫应答、细菌感染及心脏病等诸多疾病的病理生理进程密切相关，是一个极具应用前景的药物靶标。
[0009]目前研究发现的HDAC6抑制剂极少，主要包括Tubacin、Tubastatin A、ACY
‑
1215、Citarinostat(ACY
‑
241)等。其中，Tubacin是一种高度有效的选择性的，可逆的，细胞渗透性HDAC6抑制剂，无细胞试验中IC50为4nM，比作用于HDAC1的选择性高350倍(Butler KV，et al.J Am Chem Soc.2010，132(31)，10842
‑
0846.)。Tubastatin A是一种有效的，选择性HDAC6抑制剂，无细胞试验中IC
50
为15nM，选择性远高于其他亚型(1000倍)除了HDAC8(57倍)。这两个化合物由于毒性大没有进行临床开发(Gradilone et al.Cancer Res，2013，73(7)，2259
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤素取代的C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基或C3‑
C6杂环烷基，所述的C3‑
C6杂环烷基中的杂原子选自O、S和N中一种或多种，个数为1
‑
4个；R5为氢、C1‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或C3‑
C6杂环烷基，所述的C3‑
C6杂环烷基中的杂原子选自O、S和N中一种或多种，个数为1
‑
4个；Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n2
‑
或R
a
为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或C3‑
C6杂环烷基，所述的C3‑
C6杂环烷基中的杂原子选自O、S和N中一种或多种，个数为1
‑
4个；n1、n2和n3独立地为0、1、2或3。2.如权利要求1所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为Cl；和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为Cl；和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为Cl；和/或，当R4为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为Cl；和/或，当R1、R2、R3、R4、R5或R
a
为C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基；和/或，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基；和/或，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；和/或，当R1、R2、R3、R4或R5为C1‑
C6烷氧基时，所述的C1‑
C6烷氧基为C1‑
C3烷氧基；和/或，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1‑
C6烷氧基时，所述的C1‑
C6烷氧基为C1‑
C3烷氧基；和/或，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1‑
C6烷氧基时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；和/或，当R1、R2、R3、R4、R5或R
a
为C3‑
C6环烷基时，所述的C3‑
C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，当R1、R2、R3、R4、R5或R
a
为C3‑
C6杂环烷基时，所述的C3‑
C6杂环烷基为3
‑
6元的杂环烷基；和/或，当Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
时，所述的Y通过C原子与苯环连接或通过O原子与苯环连接，优选通过O原子与苯环连接；和/或，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐中的一个或多个原子为以非天然丰度的形式存在的原子，或者，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其
药学上可接受的盐中的所有原子均为以天然丰度的形式存在的原子；和/或，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物为和/或3.如权利要求1所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢或卤素，优选为氢；和/或，R2为氢或卤素，优选为氢；和/或，R3为氢或卤素，优选为氢；和/或，R4为氢或卤素，优选为氢；和/或，R5为氢；和/或，Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
或
‑
(CH2)
n2
‑
，优选
‑
O(CH2)
n1
‑
；和/或，n1为0或1，优选1；和/或，n2为0或1。4.如权利要求1所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为为优选
5.如权利要求1所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下任一方案：方案1：R1为氢或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢或卤素；R4为氢或卤素；R5为氢；Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
或
‑
(CH2)
n2
‑
；n1为0或1；和n2为0或1；方案2：R1为氢或卤素；R2为氢；R3为氢或卤素；R4为氢；R5为氢；Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
；和n1为0或1；方案3：R1为氢或卤素；R2为氢；R3为氢或卤素；R4为氢或卤素；R5为氢；Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
；和n1为0或1；方案4：R1为氢或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢或卤素；R4为氢或卤素；R5为氢；Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
，且所述的Y通过O原子与苯环连接；和n1为0或1；方案5：R1为氢或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢或卤素；R4为氢或卤素；且R1、R2、R3和R4中至少一个为卤素；R5为氢；Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
，且所述的Y通过O原子与苯环连接；和n1为0；方案6：R1为氢；R2为氢；R3为氢或卤素；R4为氢；R5为氢；Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
或
‑
(CH2)
n2
‑
；n1为0；和n2为0或1；方案7：R1为氢或卤素；R2为氢；R3为氢或卤素；R4为氢；R5为氢；Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
或
‑
(CH2)
n2
‑
；n1为0或1；n2为0或1；当R1、R2、R3和R4均为氢时，Y为
‑
(CH2)
n2
‑
；方案8：R1为氢；R2为氢；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Y为
‑
O(CH2)
n1
‑
或
‑
(CH2)
n2
‑
；n1为0或1；和n2为0或1。6.如权利要求1所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物为如下任一化合物：
优选，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物为如下任一化合物：在下述HPLC条件下保留时间为0.712min的色谱条件：色谱柱：CHIRALCEL AS 100*3mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：含有0.1％乙二胺的甲醇溶液；洗脱条件：采用60％流动相A和40％流动相B洗脱8min；流速：1.8ml/min；柱温：35℃；在下述HPLC条件下保留时间为0.895min的色谱条件：色谱柱：CHIRALCEL AS 100*3mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：含有0.1％乙二胺的甲醇溶液；洗脱条件：采用60％流动相A和40％流动相B洗脱8min；流速：1.8ml/min；柱温：35℃；
在下述HPLC条件下保留时间为5.725min的色谱条件：色谱柱：CHIRALCEL AS 100*3mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：含有0.1％乙二胺的乙醇溶液；流速：1.5ml/min；柱温：35℃；洗脱条件：采用95
‑
60％流动相A和5
‑
40％流动相B洗脱10min；在下述HPLC条件下保...

【专利技术属性】
技术研发人员：程耀邦，王永辉，董志强，沈孝坤，栗增，
申请(专利权)人：甫康上海健康科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：