一种唑吡坦中间体化合物制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种唑吡坦中间体化合物。本发明专利技术以6

【技术实现步骤摘要】
一种唑吡坦中间体化合物


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种唑吡坦中间体化合物。

技术介绍

[0002]酒石酸唑吡坦(Zolpidem tartrate)，化学名为2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐，是一种非苯二氮杂类催眠药，商品名由法国Synthelabo公司原研，1988年在法国首次上市。临床用于治疗严重的睡眠障碍疾病，如偶发性失眠症和暂时性失眠症；此外，本品对原发性失眠、抑郁症、精神病引起的失眠也都有显著的疗效；具有药效快、成瘾性低等特点。其化学结构式如下：
[0003][0004]目前关于唑吡坦的合成工艺报道较多，如中国专利申请CN106946876A、CN1413212A(同族EP1259509、WO2001038327)、CN1668617A(同族US20040010146、WO20040010146)、CN1729188A(同族WO2004058758)、CN106749237A、CN106866661A、CN101336242A(同族WO2007064444)、酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究,《中国药物化学杂志》,2018,28(1),39-42、酒石酸唑吡坦的合成,《中国药业》,2014,23(5),16-17、酒石酸唑吡坦的合成新工艺,《中国医药工业杂志》,2017,48(12),1726-1730、Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,2743-2746、Chem.Sci.,2013,4,764-769、Eur.J.Org.Chem.,2019,4034-4042、Heterocycl.Commun.,2017；aop,445-448、J.Med.Chem.,1997,40,3109-3118、Journal of Pharmacy and Pharmacology,2018,79(9),1164-1173、Org.Lett.,2012,14(17),4580-4583、Organic Preparations and Procedures International:The New Journal for Organic Synthesis,43:2,260-264、2004CH00125、2007MU00160、2009CH00904、2003MU01081、DE10121638A1、EP1311509B1、EP1395586B1、EP1038875A2、EP1172364B1、EP01809627(同族US20070213537A1)、PL196300B1、US6562975B1、US2002183522A1、US2006084806A1、US20040087794A1、US20050054669A1、US4794185A、US4808594A、US6407240B1、US20040010146、WO0214306A1、WO02090356A2、WO2004087703A1、WO2005010002A1、WO2010122576A1中均报道了唑吡坦及其相关中间体的制备方法。
[0005]此外，德国专利GB9915489、GB1076089、EP0050563、US4492695、US4382938、US20070027180及文献Arkivoc,2009(ii)315-320、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1986,23,393-400、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,2000,43,385-394、Inventi Rapid:Med Chem,2014(2):1-8中以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶为关键中间体或起始原料，经Mannich反应在2-位引入N,N-二甲氨亚甲基，再与碘甲烷反应生季铵盐，然后与氰化钠反应引入氰基，水解得到羧酸，最后与二甲胺反应得唑吡坦：
[0006][0007]但该工艺路线反应步骤长、操作繁琐。同时在Mannich反应中应用到基因毒性物质甲醛进行反应，N-烷基化步骤中使用了剧毒、沸点较低的碘甲烷进行，季铵盐被剧毒品氰化钠亲核取代制备氰基中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈，使得整个反应操作过程危险，安全性较低。此外将氰基转化为酰胺时，需在加热条件下，向反应体系中长时间通入干燥的HC1气体，操作繁琐，不利于工业化生产。最后酰胺化时使用了敏感不稳定的CDI以及毒性较大的三氯氧磷或五氯化磷进行。
[0008]由上可知，2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈作为合成唑吡坦的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。其化学结构式如下所示：
[0009][0010]对于2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的制备方法除上述报道外，还有以下合成路线被公开：
[0011]①
与上述方法不同，美国专利US4492695A则是6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶先经芳环上的甲酰化，再还原成羟甲基，在吡啶存在下经对甲苯磺酰氯(TsCl)处理，最后用氰化钠进行亲核取代反应制得相应氰化物中间体：
[0012][0013]该合成方法尽管避免了剧毒品碘甲烷的使用，但是在醛基还原过程中应用到对人体危害性较大的硼氢化钠(NaBH4)，操作危险，且收率不高；更重要的是反应中仍无法避免剧毒试剂氰化钠的使用，使得操作安全性较低，难以放大生产。
[0014]②
文献Der Pharma Chemica,2012,4(6):2466-2469及专利IN288884、WO2009007995A1则采用氯甲酸酯类代替碘甲烷进行反应，虽然避免了碘甲烷的使用，但仍不能避免剧毒试剂氰化钠的使用：
[0015][0016]③
印度专利2013MU02428及WO2015011722A2则采用烷基硫酸盐代替碘甲烷进行反应，虽然避免了碘甲烷的使用，但仍不能避免剧毒试剂氰化钠的使用：
[0017][0018]④
中国专利申请CN106866661A及文献J.Org.Chem.,2017,5391-5397则是直接以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶为起始物料，在惰性气体保护、光催化剂[fac-Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、Ru(bpy)3Cl2·
6H2O、曙红Y或罗丹明B]、可见光(光源是5W蓝色LED灯)、碱性条件下与溴乙腈或者碘乙腈反应制得。该工艺虽然大大简化了操作步骤，但需要在惰性气体保护下，用到光催化剂在可见蓝光照射下在Schlenk中反应，该工艺局限于实验室mg级水平，难于产业化放大生产：
[0019][0020]⑤
文献Organic Letters,201本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种唑吡坦中间体化合物，其特征在于，其结构如式I-1所示：2.一种权利要求1所述的唑吡坦中间体化合物I-1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：室温下，将化合物SM-1、多聚甲醛、溴化试剂、浓硫酸加入有机溶剂A中，控温至反应结束得中间体I-1，反应路线如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溴化试剂选自HBr或ZnBr2中的一种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1、多聚甲醛、溴化试剂的投料摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～2.0。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1与浓硫酸的投料质量体积比为1：1.5～3.0，质量以g计体积以ml计。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A选自三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种或其组合；所述的反应温度为35～60℃，优选45～50℃。7.权利要求1所述的唑吡坦...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍广龙，张乃华，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：