吡唑并吡啶类化合物，及其药物组合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及吡唑并吡啶类化合物，及其药物组合物、制备方法和用途，具体地，本发明专利技术涉及式I所示化合物或其药学上可接受的形式，及其药物组合物、制备方法和用途。所述化合物可用作治疗癌症或纤维化疾病药物，治疗癌症或纤维化疾病药物，治疗癌症或纤维化疾病药物，

【技术实现步骤摘要】
吡唑并吡啶类化合物，及其药物组合物、制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及吡唑并吡啶类化合物，及其药物组合物、制备方法和用途。

技术介绍

[0002]转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一种多功能细胞因子，其调节各种细胞应答，例如细胞增殖、分化、迁移和凋亡。TGF-β超家族包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、活化素、抑制素、骨形态发生蛋白等。TGF-β通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶TGFβR1和TGFβR2进行信号转导(ACS Med.Chem.Lett.,2018,9,1117)。
[0003]Smads是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节分子，可以将TGF-β信号直接由细胞膜转导至细胞核内，TGF-β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF-β/Smads信号转导中，活化的TGF-β首先与细胞膜表面的TGFβR2结合，形成异源二聚体复合物，并进一步被TGFβR1识别和结合。活化的TGFβR1进一步磷酸化Smad2/Smad3蛋白，后者再进一步与Smad4结合，以形成异源三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内与辅助活化/抑制因子协同作用来调节靶基因的转录(Nature,2003,425,577)。只要TGF-β/Smads信号通路的任一环节发生改变，都会导致信号转导通路的异常(PNAS,2019,116,9166)。
[0004]TGF-β信号通路的活化在肿瘤基质中引专利技术显的病理效应，包括免疫抑制、血管再生和结缔组织增生。此外，TGF-β信号通路能够增强肿瘤细胞的侵袭力，促进上皮细胞向间质转化以及提高对肿瘤上皮细胞治疗的耐受度(Nat.Neurosci.,2014,17,943)。
[0005]目前，针对TGF-β信号通路中关键靶点TGFβR1的抑制剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括WO 02/094833 A1、WO 2009/150547 A1、WO 2017/035118 A1、WO 2018/019106 A1等。但本领域仍然亟需新的TGFβR1抑制剂，特别是具有高活性、高选择性的TGFβR1抑制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术通过大量的研究，意外地发现了一种吡唑并吡啶类化合物，该类化合物可以显著抑制TGFβR1的活性，并且在TGFβR1和TGFβR2之间具有良好的选择性，其作为TGFβR1抑制剂可用于治疗至少部分由TGF-β信号通路介导的增殖性病症及细胞凋亡失调性病症，尤其是至少部分由TGFβR1介导的疾病，如癌症或纤维化疾病。
[0007]在第一方面，本专利技术提供一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式，
[0008][0009]其中，
[0010]R1选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R4取代；
[0011]R2选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R5取代；
[0012]R3选自氢、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基、羟基烷基、C
1-6
烷氧烷基、C
1-6
烷胺烷基、4-8元杂环基烷基、羟基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基-O-、C
1-6
卤代烷氧基、氨基、C
1-6
烷胺基、C
3-6
环烷基胺基、氰基、羧基、酯基、4-8元杂环基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R6取代；
[0013]R4在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基和C
3-8
环烷基；
[0014]R5在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、羟基烷基、C
1-6
烷氧烷基、氨基烷基、C
1-6
烷胺烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环基-C
1-6
烷基-、3-8元杂环基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-NR
b
C(＝O)R
a
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
、-C(＝O)NR
b
R
c
、-(CR
b
R
c
)
m
C(＝O)NR
b
R
c
、-(CR
a
＝CR
a
)
m
C(＝O)NR
b
R
c
和-(C≡C)
m
C(＝O)NR
b
R
c
，所述C
6-10
芳基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基任选地被一或多个R7取代；
[0015]R6在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧烷基、羟基烷基、C
1-6
烷胺烷基、C
3-8
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、氰基、羧基、酯基、3-8元杂环基、3-8元杂环基-C
1-6
烷基-、C
1-6
烷基磺酰基、C
3-6
环烷基磺酰基、C
1-6
烷基酰基、C
3-6
环烷基酰基、C
4-8
杂环基酰基、C
1-6
烷胺基酰胺基和C
1-6
烷氧基酰胺基；
[0016]R7在每次出现时各自独立地选自卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、羟基、羟基C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧烷基、取代或未取代的氨基甲酰基、3-8元杂环基、氢、氘、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
和-C(＝O)NR
b
R
c
；
[0017]R
a
在每次出现时各自独立地选自氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R4取代；R2选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R5取代；R3选自氢、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基、羟基烷基、C
1-6
烷氧烷基、C
1-6
烷胺烷基、4-8元杂环基烷基、羟基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基-O-、C
1-6
卤代烷氧基、氨基、C
1-6
烷胺基、C
3-6
环烷基胺基、氰基、羧基、酯基、4-8元杂环基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R6取代；R4在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基和C
3-8
环烷基；R5在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、羟基烷基、C
1-6
烷氧烷基、氨基烷基、C
1-6
烷胺烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环基-C
1-6
烷基-、3-8元杂环基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-NR
b
C(＝O)R
a
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
、-C(＝O)NR
b
R
c
、-(CR
b
R
c
)
m
C(＝O)NR
b
R
c
、-(CR
a
＝CR
a
)
m
C(＝O)NR
b
R
c
和-(C≡C)
m
C(＝O)NR
b
R
c
，所述C
6-10
芳基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基任选地被一或多个R7取代；R6在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧烷基、羟基烷基、C
1-6
烷胺烷基、C
3-8
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、氰基、羧基、酯基、3-8元杂环基、3-8元杂环基-C
1-6
烷基-、C
1-6
烷基磺酰基、C
3-6
环烷基磺酰基、C
1-6
烷基酰基、C
3-6
环烷基酰基、C
4-8
杂环基酰基、C
1-6
烷胺基酰胺基和C
1-6
烷氧基酰胺基；R7在每次出现时各自独立地选自卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、羟基、羟基C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧烷基、取代或未取代的氨基甲酰基、3-8元杂环基、氢、氘、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
和-C(＝O)NR
b
R
c
；R
a
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基-C
1-6
烷基、取代或未取代的氨基甲酰基；R
b
和R
c
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、卤代C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环基，或者R
b
和R
c
与其所连接的原子一起形成未取代或被羟基基团取代的3-7元环；m为0、1、2或3；所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物和前药。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基各自独立地被一或多个R4取代；R4选自氢、氘、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基和C
3-8
环烷基；
优选地，R1选自苯基、吡啶基和吡唑基，所述苯基、吡啶基和吡唑基各自独立地被一或多个R4取代；R4选自氢、氘、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基和C
3-8
环烷基；优选地，R1选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基各自独立地被一或多个R4取代；R4选自卤素、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基；优选地，R1选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基各自独立地被一或多个R4取代；R4选自氟、氯、甲基和三氟甲基；优选地，R1选自如下片段：优选地，R1为3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R2选自其中，环A为苯环或6元杂芳环；环B为5元杂芳环；A1～A6和B1～B3各自独立地选自C、CH、N、O和S；R5在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、羟基烷基、C
1-6
烷氧烷基、氨基烷基、C
1-6
烷胺烷基、C
3-8
环烷基、4-8元杂环基-C
1-6
烷基-、4-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-NR
b
R
c
、-C(＝O)NR
b
R
c
和-(CR
a
＝CR
a
)
m
C(＝O)NR
b
R
c
，所述苯基、5-6元杂芳基或4-8元杂环基任选地被一或多个R7取代；优选地，R5选自氢、氘、羟基C
1-6
烷基、-NR
b
R
c
和-C(＝O)NR
b
R
c
；R
a
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基-C
1-6
烷基和取代或未取代的氨基甲酰基；R
b
和R
c
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、卤代C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：田强，张毅涛，缪羽，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：