一种利划沙班中间体4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种如式(f)所示的利划沙班中间体4

【技术实现步骤摘要】
一种利划沙班中间体4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种利划沙班中间体4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法。

技术介绍

[0002]利划沙班(CAS：366789-02-8，商品名为拜瑞妥)作为著名的可以口服的新型抗凝血药物，由德国拜耳与美国强生共同研发而成的，分别于2008年9月和10月在加拿大与欧盟上市，2011年7月在美国批准上市，目前在已经包括中国在内的29个国家批准上市，市场需求广阔；而4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(CAS:438056-69-0)是合成利划沙班的一个关键中间体。
[0003]目前在合成4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮过程中，已有不少的相关专利或者文献。以(WO2019138362A1，Heterocycles,2007,vol.74,#Cp.437-445)为例，这些路线或多或少存在诸如工艺稳定性差、操作繁琐、收率低、三废较多、环境污染严重以及产生不可控的杂质等缺点，以致生产风险性较大、成本高，不适用于工业生产。
[0004]具体来说：专利文献(WO2019138362A1)所记载的方法是以化合物对硝基苯胺和2-氯乙氧基乙醇为原料，经过氧化，酰化，关环，还原来合成4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，其合成过程如路线(B)所示：
[0005][0006]明显的缺陷为：1.步骤2反应中所使用的苯硼酸价格昂贵，货源来源受限，产能受限；2.步骤3采用的溶剂为乙腈，在后处理过程中与水互溶，明显增加了三废的处理难度、处理量和处理成本。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种新型的关于利划沙班中间体4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的工业化合成方法。本专利技术的合成方法以式a化合物作为原料，依次经过氧化、氯代、酰化、关环和还原反应合成利划沙班中间体4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮。本专利技术具有工艺稳定性高，操作简捷，经济环保，适合工业化生产等优点。
[0008]本专利技术提供了一种利划沙班中间体4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法，其合成过程如路线(A)所示，
[0009][0010]其中，X为卤素等；
[0011]优选地，X为氯。
[0012]本专利技术所述的利划沙班中间体4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法，具体步骤如下：
[0013]1)在溶剂中，在氧化剂的作用下，式a化合物发生氧化反应，得到式b化合物；
[0014]2)在溶剂中，在氯代试剂的作用下，式b化合物发生氯代反应，得到式c化合物；
[0015]3)在有机溶剂中，在催化剂的作用下，式c化合物与对硝基苯胺发生酰化反应，得到式d化合物；
[0016]4)在有机溶剂中，在碱的作用下，式d化合物发生关环反应，得到式e化合物；
[0017]5)在有机溶剂中，在催化剂的作用下，式e化合物在还原剂的作用下发生还原反应得到式f化合物。
[0018]步骤1)中，所述氧化剂为次氯酸钠，高碘酸钠，亚氯酸钠，NBS，NCS，双氧水，TCCA，Jone试剂，高锰酸钾，TEMPO，4-羟基-TEMPO，4-乙酰胺基-TEMPO等中的一种或多种；优选地，为次氯酸钠。
[0019]步骤1)中，所述溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环，丙酮，乙腈，水等中的一种或多种；优选地，为水和二氯甲烷混合溶剂。
[0020]步骤1)中，所述式a化合物、氧化剂的摩尔比为1：(1-5)；优选地，为1：3。
[0021]步骤1)中，所述氧化反应的温度为0-60℃；优选地，为25℃。
[0022]步骤1)中，所述氧化反应的时间为1-24h；优选地，为2h。
[0023]步骤2)中，所述溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
[0024]步骤2)中，所述氯代试剂为氯化亚砜，磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，草酰氯等中的一种或多种；优选地，为草酰氯。
[0025]步骤2)中，所述式b化合物、氯代试剂的摩尔比为1：(1-10)；优选地，为1：2.5。
[0026]步骤2)中，所述氯代反应的温度为0-110℃；优选地，为30℃。
[0027]步骤2)中，所述氯代反应的时间为3-24h；优选地，为8h。
[0028]步骤3)中，所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环，乙酸乙酯，乙腈，DMF等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
[0029]步骤3)中，所述催化剂为DMAP，三乙胺，吡啶，DBU，DBN等中的一种或多种；优选地，为DMAP。
[0030]步骤3)中，所述式c化合物、对硝基苯胺、催化剂的摩尔比为(1-10)：1：(0.1-5)；优
选地，为1：1：0.5。
[0031]步骤3)中，所述酰化反应的温度为0-150℃；优选地，为40℃。
[0032]步骤3)中，所述酰化反应的时间为1-16h；优选地，为3h。
[0033]步骤4)中，所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，异丙醇，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环，乙酸乙酯，乙腈，DMF，丙酮，甲基乙基酮等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
[0034]步骤4)中，所述碱为吡啶，三乙胺，DIPEA，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸铯等中的一种或多种；优选地，为三乙胺。
[0035]步骤4)中，所述式d化合物、碱的摩尔比为1：(1-10)；优选地，为1：3。
[0036]步骤4)中，所述关环反应的温度为0-150℃；优选地，为40℃。
[0037]步骤4)中，所述关环反应的时间为1-20h；优选地，为15h。
[0038]步骤5)中，所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，DMF，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
[0039]步骤5)中，所述催化剂为钯碳，铂碳，雷尼镍等中的一种或多种；优选地，为钯碳。
[0040]步骤5)中，所述还原剂为氢气，甲酸，甲酸铵，保险粉，氯化亚锡，硫化钠等中的一种或多种；优选地，为氢气。
[0041]步骤5)中，所述式e化合物、催化剂、还原剂的摩尔比为1：(0.01-1)：(1-10)；优选地，为1：0.1：4。
[0042]步骤5)中，所述还原反应的温度为0-100℃；优选地，为40℃。
[0043]步骤5)中，所述还原反应的时间为1-20h；优选地，为4h。
[0044]本专利技术路线中，所述反应稳定性高，操作简单，三废少，成本具有明显优势。
[0045]本专利技术得到所述式f化合物的工艺方法具有以下优势：1)其中氧化反应绿色、环保，收率高(约90％)，污染少，处理成本低；2)氯代反应操作简单便捷，得到所述式c化合物反应液浓缩至干即可以直接投入下一步反应。3)酰化关环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利划沙班中间体4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法，其特征在于，所述的利划沙班中间体4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成过程如下路线(A)所示，其中，X为卤素；具体步骤如下：1)在溶剂中，在氧化剂的作用下，式a化合物与氧化剂发生氧化反应，得到式b化合物；2)在溶剂中，在氯代试剂的作用下，式b化合物发生氯代反应，得到式c化合物；3)在有机溶剂中，在催化剂的作用下，式c化合物与对硝基苯胺发生酰化反应，得到式d化合物；4)在有机溶剂中，在碱的作用下，式d化合物发生关环反应，得到式e化合物；5)在有机溶剂中，在催化剂的作用下，式e化合物在还原剂的作用下发生还原反应，得到式f化合物。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述氧化剂为高碘酸钠，次氯酸钠，亚氯酸钠，NBS，NCS，双氧水，TCCA，Jone试剂，高锰酸钾，TEMPO，4-羟基-TEMPO，4-乙酰氨基-TEMPO中的一种或多种；和/或，所述溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环，丙酮，乙腈，水中的一种或多种。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述式a化合物、氧化剂的摩尔比为1：(1-5)；和/或，所述氧化反应的温度为0-60℃；和/或，所述氧化反应的时间为1-24h。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述氯代试剂为氯化亚砜，磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，草酰氯中的一种或多种；和/或，所述溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈中的一种或多种。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述式b化合物、氯代试剂的摩尔比为1：(1-10)；和/或，所述氯代反应的温度为0-110℃；和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：王甜甜，姜雪峰，
申请(专利权)人：上海茂晟康慧科技有限公司，
类型：发明
国别省市：