用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物制造技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物，所述药物凝胶混合物包括可注射水凝胶以及用于治疗脉络膜新生血管的药物。本发明专利技术所提供的用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物能实现眼内原位微量注射给药，从而抑制新生血管形成。从而抑制新生血管形成。从而抑制新生血管形成。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物


[0001]本专利技术涉及一种药物，特别涉及用于治疗脉络膜新生血管的药物，尤其涉及用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物。

技术介绍

[0002]眼睛中的眼底脉络膜是一个高度血管化的网络，滋养光感受器和视网膜色素上皮细胞，清除视网膜的代谢废物。脉络膜疾病主要表现为进行性视网膜色素上皮的功能障碍，以及引起脉络膜血管疾病的脉络膜血管构筑和功能异常，如与年龄相关性黄斑变性相关的脉络膜新生血管(CNV)，息肉状脉络膜血管病变(PCV)和中心性浆液性脉络膜视网膜病变等。许多流行病学研究表明，脉络膜血管疾病影响范围广泛，并且在随后的十年中，世界范围内的发病率呈指数级增长。脉络膜血管疾病的病理过程可归因于渗出性变化，包括血管通透性增加和新生血管形成，导致视觉功能严重受损，甚至不可逆失明。尽管脉络膜血管疾病通常是多因素的，其分子发病机制尚待阐明，但毛细血管的异常发育与血管内皮生长因子(VEGF)和广泛的细胞外基质相关蛋白，如基质金属蛋白酶(MMPs)，在炎性微环境中的产生增加有关。
[0003]临床上，治疗脉络膜新生血管疾病的治疗策略之一是光动力疗法(PDT)，它使用689nm激光激活静脉注入的光敏剂维替泊芬(VP)，在氧化应激条件下产生活性氧并诱导血管内皮细胞凋亡，以减少渗漏和闭塞血管。VP
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PDT已广泛应用于治疗CNV、PCV和其他脉络膜血管疾病，具有很好的治疗效果。然而，为了使药物在循环至脉络膜血管网时达到足够的血清浓度，临床实践中需要6mg/m2的高注射剂量VP(约15mg)。此外，静脉注射会增加全身系统不良反应的风险，如光敏反应、胸痛和呼吸急促等。此外，为了避免光敏剂对其他组织，尤其是皮肤组织造成损害，患者在注射药物后至少需要48小时内避免光照，这使得光照保护对患者不方便，并导致患者依从性差。此外，尽管VP
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PDT导致病理性新生血管的血管阻塞，但视网膜下间隙多余的VEGF水平仍然是复发的驱动力，这需要额外的抗VEGF药物联合治疗。因此，制定一项解决这些问题的新策略可能有利于脉络膜血管疾病患者。
[0004]除了光化学特性外，VP还是yes相关蛋白(YAP)的有效抑制剂，yes相关蛋白是Hippo
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YAP信号的关键调节因子，该信号通路已被证明是组织维持和器官大小调节的关键信号通路。VP可以抑制Hippo途径中的YAP转录活性，从而调节组织发育。新的研究揭示了VEGF和Hippo
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YAP信号之间的潜在偶联，这一点尚未在临床应用中得到应用。YAP信号可能作为一个枢纽来介导下游促血管生成表型。然而，VP的光动力学和非光动力学功能的结合是否在阻止病理性新生血管形成中起作用仍有待阐明。

技术实现思路

[0005]有鉴于现有技术的上述缺陷，本专利技术提供了一种用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物，要解决的技术问题是实现眼内原位微量注射给药，从而抑制新生血管形成。
[0006]为解决上述问题，本专利技术采取的技术方案是：一种用于治疗脉络膜新生血管的药
物凝胶混合物，所述药物凝胶混合物包括可注射水凝胶以及用于治疗脉络膜新生血管的药物。
[0007]优选地，所述药物凝胶混合物的制备方法包括：
[0008]1)提供所述的可注射水凝胶以及所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物；
[0009]2)加热使所述的可注射水凝胶溶解；
[0010]3)将所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物添加到溶解后的可注射水凝胶，混合；
[0011]4)冷却成凝胶状，以形成所述的药物凝胶混合物。
[0012]优选地，所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物为维替泊芬。
[0013]优选地，所述可注射水凝胶为三聚甘油单硬脂酸酯。
[0014]优选地，所述的药物凝胶混合物为孔状结构。
[0015]优选地，所述的药物凝胶混合物被配置为能用30G注射器注射。
[0016]优选地，所述的药物凝胶混合物被配置为：在应力作用下，凝胶网络被破坏并转变为液态。
[0017]优选地，所述的药物凝胶混合物被配置为：当应力撤销后，液态恢复为凝胶态。
[0018]优选地，所述的药物凝胶混合物被配置为：在脂肪酶存在的环境中，所述的药物凝胶混合物持续地释放所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物，且释放量多于无脂肪酶存在的环境。
[0019]本专利技术的有益效果为：本专利技术主要着眼于眼科药物递送生物材料领域，由于眼部生物屏障的影响、药物的快速清除及缺乏控释和生物粘附性，传统眼科药物的治疗效果较低，生物利用度低，利用眼部组织独特的物理化学特征，让药物配方组合不同的原位水凝胶聚合物，且具有不同的刺激响应机制，这是一种与传统给药系统相比产生改进效果的策略。水凝胶载药系统使用可生物降解和生物相容性聚合物，已被证明是有效的给药策略，可使得眼科药物的生物利用度大大增加。用于眼后段给药的原位凝胶载药系统能够提高眼科药物制剂的生物利用度。本专利技术提供了一种使用美国食品和药物管理局批准的两亲性制剂三聚甘油单硬脂酸酯(TGMS)来封装VP的原位药物递送系统。原位凝胶药物递送系统对脉络膜血管疾病患者玻璃体腔内MMP
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2和MMP
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9表达增加的刺激有响应。值得注意的是，药物输送系统设计用于提供以下好处：1)在光动力条件下，该系统可以利用低剂量的VP来实现类似的治疗效果，同时避免全身光敏反应，从而实现光激活VP的对症疗效。2)在非光动力条件下，本专利技术系统可以实现非光激活VP作为YAP抑制剂对VEGFR2信号的影响，从而实现对因治疗。重要的是，本专利技术系统最大程度地受益于VP在光照和非光照条件下的理化和生物功能，从而大大增强抗血管生成治疗的协同效应，这可能为脉络膜血管疾病的治疗提供新的见解。
[0020]以下将结合附图对本专利技术的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本专利技术的目的、特征和效果。
附图说明
[0021]图1显示实施例1中制备的VP
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TGMS水凝胶的扫描电镜照片。
[0022]图2显示实施例1中制备的VP
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TGMS水凝胶的应变相关振荡测量结果。
[0023]图3显示实施例1中制备的VP
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TGMS水凝胶的阶跃应变测量。
[0024]图4显示实施例2中通过ELISA测定脉络膜血管疾病患者眼玻璃体中MMP
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2和MMP
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9的平均浓度(n＝4)。
[0025]图5显示实施例2中VP
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TGMS水凝胶在体外针对脂肪酶释放VP的能力。其中，在37℃条件下，脂肪酶为蓝绿假单胞菌脂肪酶(500U/mL或1000U/mL)，VP
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TGMS水凝胶与脂肪酶在指定时间点(箭头所示)(n＝3)孵育。
[0026]图6显示实施例2中VP
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TGMS水凝胶在体外针对基质金属蛋白酶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物，其特征在于，所述药物凝胶混合物包括可注射水凝胶以及用于治疗脉络膜新生血管的药物。2.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述药物凝胶混合物的制备方法包括：1)提供所述的可注射水凝胶以及所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物；2)加热使所述的可注射水凝胶溶解；3)将所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物添加到溶解后的可注射水凝胶，混合；4)冷却成凝胶状，以形成所述的药物凝胶混合物。3.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物为维替泊芬。4.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述可注射水凝胶为三聚甘油单硬脂酸酯。5.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述的药物凝胶混合物为孔状结构。6.如权利要求1所述的药物凝胶混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷平，庞燕，鞠雅晗，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：