一种Lupane三萜系衍生物晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了如下式Ⅰ所示的Lupane三萜系衍生物的晶型A及其制备方法，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有特征峰：6.61

【技术实现步骤摘要】
一种Lupane三萜系衍生物晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物晶型
，具体涉及一种Lupane三萜系衍生物晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]Lupane三萜系衍生物是由江西青峰药业有限公司研究开发的用于抗HIV感染的药物，属于第二代HIV-1病毒成熟抑制剂。CN103242413A中公开了Lupane三萜系衍生物4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八烷氢-2H-环戊烷并-9基氧基)-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸(式I所示)，其对HIV病毒具有良好的活性。
[0003][0004]目前，现有技术中尚未有关于上述式Ⅰ结构Lupane三萜系衍生物的晶型的报道，同一药物不同晶型在外观、溶解度、稳定性等方面可能有显著不同。因此，对式Ⅰ结构的Lupane三萜系衍生物进行研究开发合适的新晶型具有重要的意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种式Ⅰ结构Lupane三萜系衍生物的新晶型及其制备方法，该晶型具有良好的固态稳定性和液态稳定性，其制备方法适合工业化规模生产。
[0006]本专利技术的第一个方面，提供式Ⅰ结构Lupane三萜系衍生物的晶型A；
[0007][0008]使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有特征峰：6.61
°±
0.2
°
，8.84
°±
0.2
°
，13.20
°±
0.2
°
，13.90
°±
0.2
°
，14.64
±
0.2
°
，16.03
±
0.2
°
。
[0009]优选地，其X射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有一个或多个特征峰：12.68
°±
0.2
°
，15.29
°±
0.2
°
，18.71
°±
0.2
°
，20.22
°±
0.2
°
，20.97
°±
0.2
°
，21.85
°±
0.2
°
。
[0010]优选地，其X射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有一个或多个特征峰：10.57
°±
0.2
°
，12.26
°±
0.2
°
，17.23
°±
0.2
°
，17.73
°±
0.2
°
，22.18
°±
0.2
°
，22.89
°±
0.2
°
，26.57
°±
0.2
°
，29.52
°±
0.2
°
，35.50
°±
0.2
°
。
[0011]优选地，其X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有特征峰：
[0012][0013][0014][0015]优选地，其X射线粉末衍射图基本上如图1所示。
[0016]优选地，其差示扫描量热(DSC)图基本上如图2所示。
[0017]优选地，其热重分析(TGA)图基本上如图3所示。
[0018]本专利技术中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件，样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有
±
0.2
°
的误差；优选
±
0.1
°
的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有本专利技术图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本专利技术的范畴之内。
[0019]本专利技术所述的“晶体”或“晶型”是纯的、单一的，基本没有混合任何其它晶型。本专利技术中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其它品型。
[0020]本专利技术的第二个方面，提供式Ⅰ结构Lupane三萜系衍生物晶型A的制备方法，该方法包含下述步骤：
[0021]将式Ⅰ结构Lupane三萜系衍生物加入到结晶溶剂中，搅拌升温溶解后，再降温、析晶、过滤和干燥即得；
[0022]所述结晶溶剂为乙腈；
[0023]所述结晶溶剂与式Ⅰ结构的Lupane三萜系衍生物的体积质量比可以为8.0ml/g～20.0ml/g，优选地为10.0ml/g～15.0ml/g；
[0024]所述式Ⅰ结构Lupane三萜系衍生物溶解的温度可以为60℃～90℃，优选地为70℃～80℃；
[0025]所述降温析晶的降温速率可以为0.05℃/min～0.5℃/min，优选地为0.1℃/min～
0.2℃/min；
[0026]所述降温析晶的析晶温度可以为0℃～15℃，优选地为5℃～10℃；
[0027]所述干燥的温度可以为30℃～65℃，优选地为35℃～50℃；
[0028]所述干燥的时间可以为20h～40h，优选地为24h～30h。
[0029]本专利技术所用试剂和原料如在具体实施方式部分无特殊说明则为市售可得。
[0030]本专利技术的第三个方面，提供上述晶型A或上述制备方法制得的晶型A在用于制备式I的其他晶型或其盐方面的应用。
[0031]本专利技术的第四个方面，提供一种药物组合物，包含有效剂量的上述晶型A或上述制备方法制得的晶型A，以及药学上可接受的辅料。
[0032]本专利技术的第五个方面，提供包含有效剂量的上述晶型A或上述制备方法制得的晶型A在用于制备预防或治疗HIV感染药物中的应用。
[0033]本专利技术的第六个方面，提供一种用于预防或治疗HIV感染的联合药物组合物，包含有效剂量的上述晶型A或上述制备方法制得的晶型A，以及至少另一种治疗药物；优选地，所述至少另一种治疗药物选自：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白裂解酶抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ结构Lupane三萜系衍生物晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有特征峰：6.61
°±
0.2
°
，8.84
°±
0.2
°
，13.20
°±
0.2
°
，13.90
°±
0.2
°
，14.64
±
0.2
°
，16.03
±
0.2
°
，2.根据权利要求1所述的式Ⅰ结构Lupane三萜系衍生物晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有一个或多个特征峰：12.68
°±
0.2
°
，15.29
°±
0.2
°
，18.71
°±
0.2
°
，20.22
°±
0.2
°
，20.97
°±
0.2
°
，21.85
°±
0.2
°
。3.根据权利要求2所述的式Ⅰ结构Lupane三萜系衍生物晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有一个或多个特征峰：10.57
°±
0.2
°
，12.26
°±
0.2
°
，17.23
°±
0.2
°
，17.73
°±
0.2
°
，22.18
°±
0.2
°
，22.89
°±
0.2
°
，26.57
°±
...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱文涛，刘文夏，何智斌，郭训发，刘地发，
申请(专利权)人：江西青峰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：