一种合成3,3-二取代苯酞的方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，公开了一种合成3,3

【技术实现步骤摘要】
一种合成3,3
‑
二取代苯酞的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种合成3,3
‑
二取代苯酞的方法。

技术介绍

[0002]苯酞，又称为异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮，为具有γ
‑
内酯与苯稠合的双环结构物质。含有这类结构的天然产物通常具有重要的生物及药物活性。如从芹菜籽里分离出的3
‑
丁基苯酞(NBP)，能够抑制血小板凝集、改善微循环、减轻缺血性脑损伤，已成为治疗缺血性脑卒中的有效抗血小板药物；从菊池链格孢中分离出的Isoochracinic acid和从多主枝孢中分离出的Herbaric acid具有抗菌和抗微生物活性；从皮生球菌中分离出的DermacozineD呈现出对不同肿瘤细胞的毒性；从内生真菌炭疽菌CR1535
‑
02中分离出来的化合物对HepG2细胞株具有细胞毒性并且具有强抗氧化性。
[0003][0004]目前，3,3
‑
二取代苯酞的合成方法鲜有报道。Tanaka等人采用Rh(COD)2BF4/Solphos为催化剂，经1,6
‑
二炔与炔丙醇的[2+2+2]反应和转移酯化，对映体选择性地生成手性3,3
‑
二取代异苯并呋喃
‑1‑
酮，但需用到贵金属催化剂。Youn等人报道了三唑盐原位脱除质子形成的NHC催化空气对邻烯基苯甲醛的氧化和oxa
‑
Michael加成形成3,3
‑
二取代异苯并呋喃
‑1‑
酮的方法，采用手性辛可宁代替体系中的三乙胺，以中到高的收率合成了3,3
‑
二取代异苯并呋喃
‑1‑
酮，但催化剂用量较高，且反应时间长达6.7
‑
15天。Sala等人在KOH或K3PO4和二苯并
‑
18
‑
冠
‑
6的催化下，以3
‑
芳基苯酞和α,β
‑
不饱和酮的芳基迈克尔反应合成3,3
‑
二取代异苯并呋喃
‑1‑
酮化合物，但反应时间较长，多数底物的反应时间在20
‑
164h。
[0005]带有3
‑
烷基或芳基、3
‑
羧甲基的单取代或二取代的天然产物异苯并呋喃
‑1‑
酮具有丰富有效的生物活性，因此人工合成具有相似结构的3,3
‑
二取代异吲哚啉
‑1‑
酮化合物具有重要的意义。但合成3,3
‑
二取代异苯并呋喃
‑1‑
酮化合物的方法报道较少且仍存在着种种缺陷，如需要贵金属催化剂、催化剂用量较多、反应时间过长。

技术实现思路

[0006]为弥补现有技术的不足，本专利技术提供了一种合成特殊结构的3,3
‑
二取代苯酞的方法，以较为廉价的催化量的Cu
‑
膦催化剂，通过级联反应合成3,3
‑
二取代苯酞，不需分离反应中间体，避免了繁琐的操作，反应条件温和、反应较快，以有效解决
技术介绍
中所提及的技术问题，通过以下技术方案实现：
[0007]本专利技术在铜盐
‑
膦配体形成的催化剂作用下，使用硅烷作为还原剂，邻酰基苯甲酸
酯(Ⅰ)和α,β
‑
不饱和酸酯(Ⅱ)进行共轭还原/Aldol加成/内酯化级联反应，得到3,3
‑
二取代苯酞(Ⅲ)。所述合成路线是：
[0008][0009]一种合成3,3
‑
二取代苯酞的方法，合成方法为：采用休良克瓶操作，在氮气氛围下，向休良克瓶1中依次加入铜盐
‑
非手性膦配体或手性膦配体的外消旋混合物、式Ⅰ底物和溶剂、充分搅拌后向其中加入式Ⅱ化合物的溶液，并搅拌；然后向上述混合物中加入硅烷并搅拌反应4
‑
6h即可合成式Ⅲ化合物3,3
‑
二取代苯酞；
[0010]进一步的，所述式Ⅰ底物与式Ⅲ化合物中的R1为C1‑
C
12
的烷基、C6‑
C
12
芳基中的一种；式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物中的R2为C1‑
C
12
的烷基；式Ⅱ与式Ⅲ中R3为H或C1‑
C5的烷基；R4为H或C1‑
C5的烷基。
[0011]进一步的，所述的铜盐为CuF(PPh3)3·
2MeOH、R5CO2Cu、(R5CO2)2Cu、(R5CO2)2Cu
·
mH2O中的一种，m＝1或2或3，R5为C1‑
C
10
的烷基或C1‑
C
10
的取代烷基；或CuX、CuX2、CuI中的一种与NaOR5的混合物，或CuX、CuX2、CuI中的一种与KOR5的混合物，其中X为F、Cl、Br中的一种。
[0012]进一步的，所述的配体为非手性膦配体L1
‑
L4或手性膦配体L5
‑
L10的外消旋体(rac
‑
L5
‑
rac
‑
L10)。L1
‑
L10中，R6为苯基或取代苯基中的一种，取代芳基指芳基上的一个到全部H原子被取代的芳基，其中取代基为C1‑
C4的直链烷基、C3‑
C4的支链烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素中的一种或几种；R7为H或甲基或乙基；L1中n＝2，3，4，5。
[0013][0014]进一步的，所述的硅烷包括R8SiH3、R
82
SiH2、R
83
SiH、Ph2MeSiH、(SiHMe2)2O、(MeO)3SiH、(SiHMe2)2NH、((CH3)2OSi)
n
、R9(OSiHMe)
p
OR9中的一种；p＝1,2,3,
…
,100的整数，R8为Me、Et或Ph，R9为H、Si(CH3)3或Si(CH3)2Bu
t
。
[0015]进一步的，所述的反应溶剂为醚类或芳烃类或卤代烷类，包括但并不限于乙醚、丁醚、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷中的一种或一种以上的混合物。
[0016]进一步的，所述式Ⅰ底物的质量为(1
‑
1000)mL/g。
[0017]进一步的，所述的铜盐、膦配体、硅烷、式I化合物、式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.02～0.08):(0.02～0.16):(2～5):1:(2
‑
3)。
[0018]进一步的，所述的反应温度为
‑
20
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成3,3
‑
二取代苯酞的方法，其特征是，合成方法为：按休良克瓶操作，在氮气氛围下，向休良克瓶1中依次加入铜盐
‑
非手性膦配体或手性膦配体的外消旋混合物、式Ⅰ底物对邻酰基苯甲酸酯和溶剂，充分搅拌后向其中加入式Ⅱ化合物α,β
‑
不饱和酸酯的溶液，并搅拌；然后向上述混合物中加入硅烷并搅拌反应4
‑
6h即可合成式Ⅲ化合物3,3
‑
二取代苯酞。2.如权利要求1所述的一种合成3,3
‑
二取代苯酞的方法，其特征是，具体合成路线是：所述式Ⅰ底物与式Ⅲ化合物中的R1为C1‑
C
12
的烷基、C6‑
C
12
芳基中的一种；式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物中的R2为C1‑
C
12
的烷基；式Ⅱ与式Ⅲ中R3为H或C1‑
C5的烷基；R4为H或C1‑
C5的烷基。3.如权利要求1所述的一种合成3,3
‑
二取代苯酞的方法，其特征是，所述的铜盐为CuF(PPh3)3·
2MeOH、R5CO2Cu、(R5CO2)2Cu、(R5CO2)2Cu
·
mH2O中的一种，m＝1或2或3，R5为C1‑
C
10
的烷基或C1‑
C
10
的取代烷基；或CuX、CuX2、CuI中的一种与NaOR5的混合物，或CuX、CuX2、CuI中的一种与KOR5的混合物，其中X为F、Cl、Br中的一种。4.如权利要求1所述的一种合成3,3
‑
二取代苯酞的方法，其特征是，所述的配体为非手性膦配体L1
‑
L4或手性膦配体L5
‑
L10的外消旋体rac
‑
L5
‑
rac
‑
L10；L1
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李争宁，韩永康，李泉城，朱顺德，白瑞，姜岚，
申请(专利权)人：大连大学，
类型：发明
国别省市：