用于诊断和治疗的新型放射性标记的CXCR4靶向化合物制造技术

本申请涉及式I化合物：[靶向肽]

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断和治疗的新型放射性标记的CXCR4靶向化合物


[0001]本专利技术涉及用于选择性成像或治疗的放射性标记化合物，特别是靶向CXCR4的化合物。

技术介绍

[0002]C
‑
X
‑
C趋化因子受体4型(CXCR4)是参与趋化和白细胞运输的G蛋白偶联受体。CXCR4被鉴定为HIV进入T细胞的共受体，这使其成为药物开发的重要靶标(Feng等人，Science.1996，272：872
‑
7；Bleul等人，Proc Natl Acad Sci.1997，94：1925
‑
1930)。CXCR4的表达还与自身免疫性病症、心血管疾病和癌症有关(等人，Front Physiol.2014，5：212；Chatterjee等人，Adv Cancer Res.2014，124：31
‑
82)，包括在23种人类癌症(包括血液癌症和实体癌症)中观察到的CXCR4的过表达(Chatterjee等人，同上)。α趋化因子基质细胞衍生因子1(SDF
‑
1α)通过CXCR4发出信号以促进癌细胞增殖并增强转移行为(Duda等人，Clin Cancer Res.2011，17：2074
‑
2080)。最初开发用于HIV治疗的也称为AMD3100的Plerixafor获得了将造血干细胞动员到外周血中以进行收集和自体移植的FDA批准(De Clercq，Biochem Pharmacol.2009，77：1655
‑
1664)。
[0003]放射性标记的单克隆抗体、1，4，8，11
‑
四氮杂环十四烷(cyclam)抑制剂和肽已被用作核医学中CXCR4靶向成像的药效基团(Weiss等人，Theranostics.2013，3：76
‑
84；Walenkamp等人，J Nucl Med.2017，58：77S
‑
82S)。迄今为止，由Wester小组改造的环状五肽[
68
Ga]Ga
‑
Pentixafor(Demmer等人，ChemMedChem.2011，6：1789
‑
1791；Gourni等人，J Nucl Med.2011，52：1803
‑
1810)是临床上研究最多的CXCR4放射性药物。[
68
Ga]Ga
‑
Pentixafor已用于对患有白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肾上腺皮质癌、小细胞肺癌或乳腺癌的患者进行成像(Walenkamp等人，同上；Vag等人，EJNMMI Res.2018，8：90)。含碘化酪氨酸的Pentixafor衍生物Pentixather是腔内放射疗法的伴随治疗剂(用
177
Lu
‑
镥或
90
Y
‑
钇进行放射性标记)(Schottelius等人，Theranostics.2017，7：2350
‑
2362；Herrmann等人，J Nucl Med.2016，57：248
‑
251)。报告了三名患有难治性多发性骨髓瘤的患者在同情用药的基础上使用[
177
Lu]Lu/[
90
Y]Y
‑
Pentixather的初始数据(Herrmann等人，同上)。基于[
18
F]FDG成像，一名患者有部分应答，并且一名患者有完全应答。第三名患者由于自体干细胞移植后的败血症而未能进行[
18
F]FDG再分期。[
177
Lu]Lu/[
90
Y]Y
‑
Pentixather似乎是有前途的放射治疗剂，有待更多研究。
[0004]LY2510924(cyclo[Phe
‑
Tyr
‑
Lys(iPr)
‑
D
‑
Arg
‑2‑
Nal
‑
Gly
‑
D
‑
Glu]‑
Lys(iPr)
‑
NH2)是可阻断SDF
‑
1α与IC
50
值为79pM的CXCR4结合的新型环肽(Peng等人，Mol Cancer Ther.2015，14：480
‑
490)。作者表明，LY2510924能够抑制非霍奇金淋巴瘤(non
‑
Hodgkin lymphoma)、肾细胞癌、肺癌、结直肠癌和乳腺癌异种移植模型的生长。LY2510924未能改善卡铂(carboplatin)/依托泊苷(etoposide)化学治疗对小细胞肺癌患者的治疗功效(Salgia等人，Lung Cancer.2017，105：7
‑
13)；然而，LY2510924目前正在联合伊达比星(idarubicin)和阿糖胞苷(cytarabine)用于患有复发性或难治性急性髓系白血病的患者
的II期研究中进行评估(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02652871)。在此方案中，预计LY2510924动员骨髓中的癌细胞进入血流，在血流中癌细胞可受到化学治疗剂的组合的作用。
[0005]因此，本领域内对用于体内诊断和治疗以CXCR4的表达为特征的癌症和其他疾病/病症的改进的成像剂(例如，PET成像剂)和放射治疗组合物存在未满足的需求。
[0006]不一定旨在承认，也不应解释为承认任何前述信息构成针对本专利技术的现有技术。

技术实现思路

[0007]本文公开了靶向CXCR4的新型化合物。
[0008]本公开提供了一种化合物，其中所述化合物具有式I(如下所示)或是式I的盐或溶剂化物
[0009][靶向肽]‑
N(R1)
‑
X1(R2)L1‑
[接头]‑
R
Xn1 (I)，
[0010]其中：
[0011]所述靶向肽是C末端键合至
‑
N(R1)
‑
的环[L
‑
Phe
‑
L
‑
Tyr
‑
L
‑
Lys(iPr)
‑
D
‑
Arg
‑
L
‑2‑
Nal
‑
Gly
‑
D
‑
Glu]‑
L
‑
Lys(iPr)；
[0012]R1是H或甲基；
[0013]X1是直链、支链和/或环状C1‑
C
15
亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中0
‑
6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替代，并且本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物或式I的盐或溶剂化物[靶向肽]
‑
N(R1)
‑
X1(R2)L1‑
[接头]
‑
R
Xn1
ꢀꢀꢀ
(I)，其中：所述靶向肽是C末端键合至
‑
N(R1)
‑
的环[L
‑
Phe
‑
L
‑
Tyr
‑
L
‑
Lys(iPr)
‑
D
‑
Arg
‑
L
‑2‑
Nal
‑
Gly
‑
D
‑
Glu]
‑
L
‑
Lys(iPr)；R1是H或甲基；X1是直链、支链和/或环状C1‑
C
15
亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中0
‑
6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替代，并且被0
‑
3个独立地选自氧代、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸中的一种或其组合的基团取代；R2是C(O)OH或C(O)NH2；L1是
‑
S
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
N(CH3)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(CH3)
‑
、所述接头是1
‑
10个X2L2和/或X2(L2)2单元的直链或支链，其中：每个X2独立地是直链、支链和/或环状C1‑
C
15
亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中0
‑
6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替代，并且被0
‑
3个独立地选自氧代、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸中的一种或其组合的基团取代；每个L2独立地是
‑
S
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
N(CH3)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(CH3)
‑
、所述接头包含至少一种羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸，并且在生理pH下具有净负电荷；所述接头任选地还包含与所述接头的L2键合的白蛋白结合剂，其中所述白蛋白结合剂是：
‑
(CH2)
n2
‑
CH3，其中n2是8
‑
20；
‑
(CH2)
n3
‑
C(O)OH，其中n3是8
‑
20；或其中n4＝1
‑
4并且R3是I、Br、F、Cl、H、OH、OCH3、NH2、NO2或CH3；n1是1或2；并且每个R
X
是通过所述接头的单个L2连接的放射性标记基团，并且独立地选自：任选地与放射性金属或放射性同位素结合的金属络合的金属螯合剂；含有三氟硼酸酯(BF3)的辅基；或含有硅
‑
氟
‑
受体部分的辅基。2.如权利要求书1所述的化合物，其中X1是直链、支链和/或环状C1‑
C
15
亚烷基。3.如权利要求2所述的化合物，其中X1是4.如权利要求1所述的化合物，其中
‑
N(R1)
‑
X1(R2)L1‑
形成选自以下的侧链连接的氨基酸残基：Lys、鸟氨酸、2，3
‑
二氨基丙酸(Dap)、2，4
‑
二氨基丁酸(Dab)、Glu、Asp或2
‑
氨基己二
酸(2
‑
Aad)。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是H。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是C(O)OH或C(O)NH2。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中L1是
‑
NHC(O)
‑
或
‑
C(O)NH
‑
。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述接头由1
‑
8个X2L2单元和0
‑
2个X2(L2)2单元组成。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中每个X2独立地是直链、支链和/或环状C1‑
C
15

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：英属哥伦比亚大学，
类型：发明
国别省市：