抗MERTK抗体及它们的使用方法技术

本公开提供抗MerTK抗体及其使用方法。所述方法包括施用抗MerTK抗体或其免疫缀合物。述方法包括施用抗MerTK抗体或其免疫缀合物。述方法包括施用抗MerTK抗体或其免疫缀合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗MERTK抗体及它们的使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年4月19日提交的美国临时专利申请序列号62/836,580和2019年4月23日提交的美国临时专利申请序列号62/890,858的优先权权益，该美国临时专利申请各自据此以引用方式整体并入。
[0003]以ASCII文本文件提交序列表
[0004]以下提交的ASCII文本文件的内容以引用方式整体并入本文：序列表的计算机可读格式(CRF)(文件名：146392047940SEQLIST.TXT，记录日期：2020年3月30日，大小：136KB)。


[0005]本公开涉及抗MerTK抗体及其使用方法。

技术介绍

[0006]当前，大多数癌症免疫肿瘤学(IO)疗法关注于通过阻断作为免疫检查点的抑制性通路来调节T细胞活性(免疫系统的适应性分支)。然而，这些疗法所触发的长期应答仅限于癌症患者的亚群体。相对较低的应答率是由肿瘤微环境中的各种免疫抑制机制引起的。先天性免疫系统是有效免疫应答的组成部分。先天性免疫细胞在适应性免疫应答的起始及后续方向中起至关重要的作用。靶向先天性免疫系统可对适应性免疫肿瘤学疗法予以补充(Mullard,A.,Nat.Rev.Drug Discov.,17:3
‑
5(2018))。
[0007]先天性免疫系统的巨噬细胞在各种类型的实体瘤中大量存在，且其可导致对基于T细胞的疗法的相对较低的应答率。该巨噬细胞是能够执行多种功能(包括吞噬作用)的多功能细胞。巨噬细胞是专业吞噬细胞，其高度专攻于去除濒死细胞或死亡细胞以及细胞碎片。据估计，人体中每天有数十亿的细胞死亡。但是，由于吞噬细胞的快速且有效的清除，故很少在正常生理条件下的组织中发现凋亡细胞。在稳态中，凋亡细胞在细胞死亡早期在丧失质膜完整性之前被去除。因此，一般而言，凋亡在免疫学上是沉默的。在实体瘤中，不受控的肿瘤生长通常伴随由于缺氧和代谢压力所导致的细胞死亡增加。为逃避免疫监督，肿瘤利用凋亡的非免疫原性性质。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)主动去除濒死的肿瘤细胞，以避免向免疫系统发出警报。
[0008]已显示MerTK在凋亡细胞的清除中起作用。因此，使用MerTK抑制剂降低MerTK介导的对凋亡细胞的清除是治疗癌症的有吸引力的治疗方法。已有对现有抗MerTK抗体的描述，但其可能不适于治疗性开发。例如，White等人(在美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)年会上提出的“MERTK
‑
Specific Antibodies That Have Therapeutic Antitumor Activity in Mice Disrupt the Integrity of the Retinal Pigmented Epithelium in Cynomolgus Monkeys”；2019年3月31日；Atlanta，GA)描述两种抗MerTK抗体：其中一种以较高的亲和力结合至人MerTK(8.7
×
10
‑
11
M；SRF1)，并且另一种以较低的亲和力(4.4
×
109)结合至人MerTK，但与鼠类MerTK交叉反应(SRF2)。这些
ID NO:8的氨基酸序列；以及(c)HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:84的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VH。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的VL。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的VL。
[0018]在一些实施例中，抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:85的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:67的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的VL。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的VL。
[0019]在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:110的氨基酸序列的轻链。
[0020]在一些实施例中，抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:86的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:68的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VH。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL。
[0021]在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的重链。在一些实施例中，抗体包含含有SEQ ID NO:111的氨基酸序列的轻链。
[0022]在一方面，本公开提供结合至包含抗体的MerTK的纤连蛋白样结构域的抗MerTK抗体，该抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；(b)HVR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；以及(c)HVR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体进一步包含：(a)HVR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(b)HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；以及(c)HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:87的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。在一些实施例中，抗体包含含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】NO:9的氨基酸序列。21.根据权利要求19或20所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:84的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。22.根据权利要求21所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VH。23.根据权利要求21或22所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的VL。24.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的VL。25.根据权利要求19或20所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:85的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:67的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。26.根据权利要求25所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH。27.根据权利要求25所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的VL。28.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的VL。29.根据权利要求25至28中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链。30.根据权利要求25至29中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:110的氨基酸序列的轻链。31.根据权利要求19或20所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:86的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:68的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。32.根据权利要求31所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VH。33.根据权利要求31或32所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL。34.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL。35.根据权利要求31至34中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的重链。36.根据权利要求31至35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:111的氨基酸序列的轻链。37.一种结合至MerTK的经分离抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，(b)HVR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列，以及(c)HVR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列。38.根据权利要求37所述的抗体，其进一步包含：(a)HVR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(b)HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；以及(c)HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。
ID NO:90的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。58.根据权利要求57所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的VH。59.根据权利要求57或58所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的VL。60.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的VL。61.根据权利要求55或56所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:91的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:72的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。62.根据权利要求61所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的VH。63.根据权利要求61或62所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的VL。64.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的VL。65.根据权利要求61至64中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:106的氨基酸序列的重链。66.根据权利要求61至65中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:114的氨基酸序列的轻链。67.根据权利要求55或56所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:92的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:73的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。68.根据权利要求67所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的VH。69.根据权利要求67或68所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:73的氨基酸序列的VL。70.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:73的氨基酸序列的VL。71.根据权利要求67至70中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链。72.根据权利要求67至71中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:115的氨基酸序列的轻链。73.一种结合至MerTK的经分离抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列，(b)HVR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，以及(c)HVR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列。74.根据权利要求73所述的抗体，其进一步包含：(a)HVR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(b)HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；以及(c)HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。75.根据权利要求73或74所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:93的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含
与SEQ ID NO:74的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。76.根据权利要求75所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VH。77.根据权利要求75或76所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的VL。78.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的VL。79.一种结合至MerTK的经分离抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列，(b)HVR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列，以及(c)HVR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列。80.根据权利要求79所述的抗体，其进一步包含：(a)HVR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列；(b)HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；以及(c)HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列。81.根据权利要求79或80所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:94的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:75的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。82.根据权利要求81所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的VH。83.根据权利要求81或82所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的VL。84.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的VL。85.根据权利要求1至11中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合至MerTK的所述免疫球蛋白样结构域。86.一种结合至MerTK的经分离抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列，(b)HVR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列，以及(c)HVR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。87.根据权利要求86所述的抗体，其进一步包含：(a)HVR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列；(b)HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；以及(c)HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列。88.根据权利要求86或87所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:95的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。89.根据权利要求88所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH。90.根据权利要求88或89所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的VL。91.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的VL。92.一种结合至MerTK的经分离抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列，(b)HVR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列，以及(c)HVR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
93.根据权利要求92所述的抗体，其进一步包含：(a)HVR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；(b)HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列；以及(c)HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列。94.根据权利要求92或93所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:96的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。95.根据权利要求94所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VH。96.根据权利要求94或95所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VL。97.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VL。98.一种结合至MerTK的经分离抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列，(b)HVR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列，以及(c)HVR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列。99.根据权利要求98所述的抗体，其进一步包含：(a)HVR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；(b)HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列；以及(c)HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。100.根据权利要求98或99所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:97的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:78的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。101.根据权利要求100所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:97的氨基酸序列的VH。102.根据权利要求100或101所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL。103.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:97的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL。104.根据权利要求98或99所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:98的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:79的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。105.根据权利要求104所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的VH。106.根据权利要求104或105所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VL。107.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VL。108.根据权利要求104至107中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:108的氨基酸序列的重链。109.根据权利要求104至108中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:116的氨基酸序列的轻链。
110.根据权利要求98或99所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:99的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可变结构域(VL)，其包含与SEQ ID NO:80的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。111.根据权利要求110所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的VH。112.根据权利要求110或111所述的抗体，其包含含有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL。113.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL。114.根据权利要求110至113中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:109的氨基酸序列的重链。115.根据权利要求110至114中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:117的氨基酸序列的轻链。116.一种结合至MerTK的经分离抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列，(b)HVR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列，以及(c)HVR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列。117.根据权利要求116所述的抗体，其进一步包含：(a)HVR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；(b)HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列；以及(c)HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列。118.根据权利要求116或117所述的抗体，其包含：(a)重链可变结构域(VH)，其包含与SEQ ID NO:100的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的序列；(b)轻链可...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁伟庆，林伟瑜，吴雁，严民宏，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：