一类骨架新颖的6/6/6/6/5/5环生物碱类化合物及其在制备抗菌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类骨架新颖的6/6/6/6/5/5环生物碱类化合物及其在制备抗菌药物中的应用。该生物碱类化合物的结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中化合物1：R1＝H,R2＝Me；或化合物2：R1＝H,R2＝H；或化合物3：R1＝OH,R2＝Me；或化合物4：R1＝OH,R2＝H。本发明专利技术的生物碱类化合物

【技术实现步骤摘要】
NMR等 技术，确定这4个单体为四氢异喹啉生物碱类化合物。具体结构如式(Ⅰ)所示，化合物1： R1＝H,R2＝Me；或化合物2：R1＝H,R2＝H；或化合物3：R1＝OH,R2＝Me；或化合物4： R1＝OH,R2＝H。
[0008]通过对化合物1至化合物4的抑菌活性评价，发现化合物2对枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis BS01)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus ML01)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus ATCC 29213)或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA 991、MRSA 1862、MRSA SH1)有较 好抑制活性，具有开发抗菌药物先导化合物的潜力。
[0009]因此本专利技术的第二个目的是提供化合物1、化合物2、化合物3或化合物4在制备抗菌药 物中的应用。
[0010]所述的抗菌药物优选为抗枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌的药物。
[0011]本专利技术的第三个目的是提供一种抗菌药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的 如式(Ⅰ)所示的化合物1、化合物2、化合物3或化合物4，或其药用盐，和药学上可以接 受的载体。
[0012]所述的抗菌药物优选为抗枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌的药物。
[0013]本专利技术的第四个目的是提供放线菌Streptomyces niveus SCSIO 3406在制备上述化合物1、 2、3和/或4中的应用。
[0014]本专利技术的第五个目的是提供一种上述化合物1、2、3和/或4的制备方法，其是从放线菌 Streptomyces niveus SCSIO 3406的发酵培养物中分离得到的。
[0015]所述的线菌Streptomyces niveus SCSIO 3406的发酵培养物是放线菌Streptomyces niveusSCSIO 3406经过发酵培养基发酵培养得到，所述的发酵培养基为：以总质量分数100％计， 包括可溶性淀粉0.5％，大豆粉0.5％，葡萄糖2％，酵母膏0.2％，蛋白胨0.2％，K2HPO
4 0.05％， MgSO4·
7H2O 0.05％，NaCl 0.4％，粗海盐0.3％，CaCO
3 0.2％，余量为水，pH 7.2
‑
7.4。
[0016]优选，具体制备方法为：
[0017]制备放线菌Streptomyces niveus SCSIO 3406的发酵培养物，将发酵培养物进行固液分离 得到上清发酵液和沉淀菌丝体，上清液用大孔树脂吸附，用无水乙醇洗脱，洗脱液浓缩得发 酵提取物浸膏，浸膏用硅胶柱层析分离，采用氯仿/甲醇从100:0,98:2,96:4,94:6,92:8,90:10, 80:20,50:50,v/v梯度洗脱顺序得8个组分A1
‑
A8，将组分A3
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A5合并后使用反相ODS中压 MPLC分离，收集各目标馏分，再经纯化分离得到化合物1、2、3、4。
[0018]四氢异喹啉生物碱类化合物具有复杂的多环结构，根据其多环特征可分为三种亚型，即 以番红霉素为代表的I型(SFM,typeⅠ)、以萘霉素为代表的Ⅱ型(NDM,typeⅡ)和以奎诺卡星 为代表的Ⅲ型(QNC,typeⅢ)，本专利所申请的4个生物碱类化合物因其骨架中具有独特的含 氧6元环而不同于这三种类型。
[0019]本专利技术的生物碱类化合物
‑
化合物1至化合物4是新化合物，其中化合物2对测试细菌具 有较好的抑制作用，可以用于制备抑菌药物，用于治疗细菌感染，因此本专利技术为开发新的抑 菌药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。
[0020]本专利技术的深海沉积物来源放线菌Streptomyces niveus SCSIO 3406于2013年7月
2日保藏 于中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院中 科院微生物研究所，其保藏编号为：CGMCC NO.7863。
附图说明：
[0021]图1是化合物1的1H NMR(700MHz)图谱，溶剂为：MeOD；
[0022]图2是化合物1的
13
C NMR(175MHz)图谱，溶剂为：MeOD；
[0023]图3是化合物2的1H NMR(700MHz)图谱，溶剂为：MeOD；
[0024]图4是化合物2的
13
C NMR(175MHz)图谱，溶剂为：MeOD。
[0025]图5是化合物3的1H NMR(700MHz)图谱，溶剂为：MeOD；
[0026]图6是化合物3的
13
C NMR(175MHz)图谱，溶剂为：MeOD；
[0027]图7是化合物4的1H NMR(700MHz)图谱，溶剂为：MeOD；
[0028]图8是化合物4的
13
C NMR(175MHz)图谱，溶剂为：MeOD。
具体实施方式：
[0029]以下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。
[0030]实施例1：
[0031]如式(Ⅰ)所示的化合物1至化合物4的制备和结构鉴定
[0032]一、如式(Ⅰ)所示的化合物1至化合物4的制备
[0033]1.种子培养：
[0034](1)种子培养基配方(MAM2ab培养基配方)：以质量分数100％计，包括可溶性淀粉 0.5％，大豆粉0.5％，葡萄糖2％，酵母膏0.2％，蛋白胨0.2％，K2HPO
4 0.05％，MgSO4·
7H2O0.05％，NaCl 0.4％，粗海盐0.3％，CaCO
3 0.2％，余量为水，pH 7.2
‑
7.4。按照配方将称量好 的上述物质溶解、混匀，以每瓶50mL分装于250mL的锥形瓶中，于121℃灭菌20分钟， 做为种子培养基。
[0035](2)种子的培养：将菌株Streptomyces niveus SCSIO 3406的菌丝体或孢子接入到上述 种子培养基中，以200rpm的转速、在28℃下、摇床培养36小时得种子培养液。
[0036]2.放大发酵培养：
[0037](1)放大发酵培养基配方：以总质量分数100％计，包括可溶性淀粉0.5％，大豆粉0.5％， 葡萄糖2％，酵母膏0.2％，蛋白胨0.2％，K2HPO
4 0.05％，MgSO4·
7H2O 0.05％，NaCl 0.4％， 粗海盐0.3％，CaCO
3 0.2％，余量为水，pH 7.2
‑
7.4。按照配方将称量好的上述物质溶解、混 匀，配置总体积约20L，然后以每瓶200mL分装于1000mL的锥形瓶中，于121℃灭菌20 分钟，做为放大发酵培养基。
[0038](2)发酵培养：
[0039]在无本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类6/6/6/6/5/5环生物碱类化合物，或其药用盐，其结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，化合物1：R1＝H,R2＝Me；或化合物2：R1＝H,R2＝H；或化合物3：R1＝OH,R2＝Me；或化合物4：R1＝OH,R2＝H。2.权利要求1所述的化合物1、化合物2、化合物3或化合物4在制备抗菌药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的抗菌药物为抗枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。4.一种抗菌药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的权利要求1所述的化合物1、化合物2、化合物3或化合物4，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。5.根据权利要求4所述的抗菌药物，其特征在于，所述的抗菌药物为抗枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。6.放线菌Streptomyces niveus SCSIO 3406在制备权利要求1中化合物1、2、3和/或4中的应用。7.一种权利要求1中的化合物1、2、3和4的制备方法，其特征在于，是从放线菌Streptomyces niveus SCSIO 3406的发酵培养物中分离得到的。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的线菌Streptomyces n...

【专利技术属性】
技术研发人员：鞠建华，宋永相，杨佳凡，
申请(专利权)人：中国科学院南海海洋研究所，
类型：发明
国别省市：