一种紫杉醇注射液的制备方法技术

本发明专利技术提供一种性质稳定的紫杉醇注射液的制备方法，通过对空白辅料预处理，降低辅料中的羧酸根阴离子，抑制主成分的降解，增加了产品在储存期间中的稳定性；同时避免引入pH调节剂，获得的制剂pH在4~6之间，在人体可耐受输液的pH值范围内，可减少不良反应的发生，增加该药品在临床使用过程中的顺应性和安全性。另外，本发明专利技术可使本来质量存在明显差异的国产和进口聚氧乙烯35蓖麻油制得的成品达到相似的稳定性，且与参比制剂有关物质水平一致，稳定性好，能有效保证产品在使用过程中的安全性。能有效保证产品在使用过程中的安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇注射液的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体而言，涉及一种紫杉醇注射液的制备方法。

技术介绍

[0002]紫杉醇为新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。在临床中主要用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。紫杉醇注射液最初由美国NCI癌症研究中心开发，1991年Bristol-Myers Squibb获得授权，HQ Specialty Pharma.获得许可销售权美国上市的产品商品名为TAXOL。国内有原研公司百时美施贵宝有限公司的进口产品，商品名为泰素，规格为5ml:30mg。市售的聚氧乙烯35蓖麻油直接制得的紫杉醇制剂，稳定性差，特别是在高温条件下，杂质增长明显快于原研产品。
[0003]国内外上市的紫杉醇注射液仿制药一般通过引入pH调节剂，将制剂pH调到3.0～4.0左右，从而提高制剂的稳定性。CN110882213A公开了一种紫杉醇注射液及其制备方法，由紫杉醇、无水乙醇、蓖麻油聚烃氧酯(35)和pH调节剂组成，pH调节剂调节pH值为3～4。然而，正常人体血液的pH值为7.35～7.45，人体可耐受输液的pH值为4～9。美国的静脉输液指南指出，pH值>11或<4.3会明显增加静脉炎的风险(Chee S,Tan W.Reducing infusion phlebitis in Singapore hospitalsusing extended life endline filters.Journal of Infusion Nursing,2002,25(2):95-104)。国内的研究显示，pH值低于4时，会导致疼痛与静脉炎，而且pH值越低，静脉炎就越严重(中国医疗前沿，2009，4(22):13页)。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种性质稳定的紫杉醇注射液的制备方法，用以解决现有技术中的紫杉醇注射液制备过程中的pH偏低和稳定性问题。
[0005]本专利技术提供了一种紫杉醇注射液的制备方法，其制备过程如下：
[0006]1)使用4％氢氧化钠溶液、注射用水、5％盐酸溶液、注射用水交替冲洗阳离子交换树脂的填充柱，循环2～4次，终点5％盐酸溶液冲洗后使用注射用水冲洗，冲洗过的树脂60℃干燥至恒重；
[0007]2)预处理后的阳离子交换树脂在与辅料接触前，需用无水乙醇浸泡后，烘干。在25℃以下与聚氧乙烯35蓖麻油：无水乙醇(50:50，v/v)的混合溶液接触搅拌1～4h；
[0008]3)停止搅拌，混合液静置分层，上清液经0.45～4.5μm的聚四氟乙烯滤芯过滤；处理后的空白辅料溶液添加溴酚蓝指示剂后，在602nm波长处的吸光度低于0.04；
[0009]4)紫杉醇与适量过滤后的辅料混合液搅拌溶解，形成6mg/ml的药液；
[0010]5)将药液经两级0.22μm聚四氟乙烯滤膜过滤除菌；
[0011]6)过滤后的药液分装到中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞，轧盖后即得成品；
[0012]优选的，所述步骤1)中，4％氢氧化钠溶液、注射用水、5％盐酸溶液、注射用水交替
冲洗阳离子交换树脂的填充柱，循环2次；
[0013]优选的，所述步骤2)中，为尽量减少乙醇的挥发同时不影响搅拌，搅拌温度控制在20℃
±
3，接触搅拌时间为2h；
[0014]优选的，所述步骤3)中，考虑辅料溶液有一定黏度，滤芯孔径选择1.2μm；
[0015]与现有技术相比，本专利技术明显效果为：
[0016]本专利技术首次发现聚氧乙烯35蓖麻油在使用前先用阳离子交换树脂进行预处理，增加了产品在储存期间的稳定性；同时避免引入pH调节剂，获得的制剂pH在4～6之间，在人体可耐受输液的pH值范围内，可减少不良反应的发生，增加该药品在临床使用过程中的顺应性和安全性。
具体实施方式
[0017]实施例1
[0018][0019]1)称取阳离子交换树脂375g，填充于洁净的玻璃管填充柱中，用500ml注射用水润湿后压滤除去多余水分，转而按顺序分别用500ml的4％氢氧化钠溶液冲洗、500ml注射用水、1000ml的5％盐酸溶液冲洗树脂填充柱，循环2次，最后用500ml注射用水冲洗后压滤除去多余水分；
[0020]2)将填充柱中的树脂取出，置于60℃烘箱中烘干至恒重，之后将烘干后的树脂置于等体积的无水乙醇中浸泡30min，烘干；
[0021]3)将2.5L聚氧乙烯35蓖麻油(进口巴斯夫)和2.5L无水乙醇搅拌混匀，加入树脂，在20℃左右搅拌2h。停止搅拌，混合液静置分层，上清液经1.2μm的聚四氟乙烯滤芯过滤；处理后的空白辅料溶液添加适量溴酚蓝乙醇溶液(0.1％，w/v)，制成含溴酚蓝0.001％(v/v)的辅料溶液，在602nm波长处的吸光度低于0.04；
[0022]4)紫杉醇与过滤后的辅料混合液搅拌溶解，形成6mg/ml的药液；
[0023]5)将药液经两级0.22μm聚四氟乙烯滤膜过滤除菌；
[0024]6)过滤后的药液分装到中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞，轧盖后即得成品；
[0025]将按照上述步骤，使用进口巴斯夫聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor ELP)制备的样品在60℃条件下放置10天，检测性状、pH及有关物质，结果见下表：
[0026][0027]实施例2
[0028][0029]1)称取阳离子交换树脂375g，填充于洁净的玻璃管填充柱中，用500ml注射用水润湿后压滤除去多余水分，转而按顺序分别用500ml的4％氢氧化钠溶液冲洗、500ml注射用水、1000ml的5％盐酸溶液冲洗树脂填充柱，循环4次，最后用500ml注射用水冲洗后压滤除去多余水分；
[0030]2)将填充柱中的树脂取出，置于60℃烘箱中烘干至恒重，之后将烘干后的树脂置于等体积的无水乙醇中浸泡30min，烘干；
[0031]3)将2.5L聚氧乙烯35蓖麻油和2.5L无水乙醇搅拌混匀，加入树脂，在25℃左右搅拌4h。停止搅拌，混合液静置分层，上清液经0.22μm的聚四氟乙烯滤芯过滤；处理后的空白辅料溶液添加适量溴酚蓝乙醇溶液(0.1％，w/v)，制成含溴酚蓝0.001％(v/v)的辅料溶液，在602nm波长处的吸光度低于0.04；
[0032]4)紫杉醇与过滤后的辅料混合液搅拌溶解，形成6mg/ml的药液；
[0033]5)将药液经两级0.22μm聚四氟乙烯滤膜过滤除菌；
[0034]6)过滤后的药液分装到中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞，轧盖后即得成品；
[0035]将按照上述步骤，使用国产聚氧乙烯35蓖麻油(注射级)制备的样品在60℃条件下放置10天，检测性状、pH及有关物质，结果见下表：
[0036][本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇注射液的制备方法，其特征在于，所述的注射剂包括紫杉醇、聚氧乙烯35蓖麻油、无水乙醇，所述的聚氧乙烯35蓖麻油经阳离子交换树脂预处理，所述注射液按如下步骤制备：1）按顺序使用氢氧化钠溶液、注射用水、盐酸溶液对阳离子交换树脂进行冲洗活化处理，后用注射用水冲洗烘干，阳离子交换树脂用无水乙醇浸泡30min，烘干；2）在20~25℃温度下，将步骤1）中活化处理后的阳离子交换树脂加入到聚氧乙烯35蓖麻油：无水乙醇50:50，v/v的混合溶液中搅拌2~4h；3）将步骤2）中的混合溶液静置分层，上清液用0.22~1....

【专利技术属性】
技术研发人员：杨振磊，赵德千，
申请(专利权)人：北京新领先医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：