劳拉替尼的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种劳拉替尼的晶型II及其制备方法。本发明专利技术的劳拉替尼晶型II，其以2θ角度表示的X

【技术实现步骤摘要】
劳拉替尼的晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及劳拉替尼的晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]劳拉替尼，英文名：Lorlatinib，该药物是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者，其化学式如下所示：
[0003][0004]中国专利CN107849060A公开了一种劳拉替尼游离碱的结晶形式，其中公开了(10R)
‑7‑
氨基
‑
12
‑
氟
‑
2,10,16
‑
三甲基
‑
15
‑
氧代
‑
10,15,16,17
‑
四氢
‑
2H
‑
8,4
‑
(次甲基桥)吡唑并[4,3
‑
h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环
‑3‑
甲腈(劳拉替尼(lorlatinib))游离碱的新结晶形式(Form7)，其具有包含在选自以下的2θ值处的两个或更多个峰的粉末X射线衍射(PXRD)图：9.6、10.1、14.3、16.2和17.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ。但是其公开的实施例1中可知该化合物晶型Form 7的制备复杂，期间经历由乙酸溶剂化物到甲醇溶剂化物，再到目标晶型，期间在制备得到甲醇溶剂化物过程中出现严重沾壁现象，并且要手动将其刮下，该操作不利于工业生产。且由于实验步骤的增加，影响产品收率。实施例2为酸碱中和反应，该步骤会有盐生成，即使反应最后用正庚烷打洗，也有残渣超标的风险。可知Form 7存在不易制备，质量不可控的风险。
[0005]中国专利CN111201235A公开了一种劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式，其中公开了(10R)
‑7‑
氨基
‑
12
‑
氟
‑
2,10,16
‑
三甲基
‑
15
‑
氧代
‑
10,15,16,17
‑
四氢
‑
2H
‑
8,4
‑
(亚甲桥)吡唑并[4,3
‑
h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔
‑3‑
甲腈(劳拉替尼)游离碱水合物的结晶形式(Form24)，其具有包含在以下2θ值处的峰的粉末X射线衍射(PXRD)图：8.8、17.6及18.8
°
2θ
±
0.2
°
2θ。但是其公开的实施例1中可知乙酸异丙酯溶剂合物是通过晶型Form 7打浆实验得到，该固
‑
固转变过程存在转晶不完全的风险。Form 24通过乙酸异丙酯溶剂合物在甲苯溶剂中浆化得到，浆化温度80℃，浆化时间72h，存在溶液稳定性问题，容易导致产品纯度低的风险。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中劳拉替尼晶型的缺陷，而提供了一种劳拉替尼晶型及其制备方法。本专利技术的劳拉替尼晶型具有稳定性好、溶解度高、流动性好、制备简单，适合工业化生产以及制剂生产，具有较好的成药前景。
[0007]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0008]一种劳拉替尼晶型II，其化学式如式(Ι)所示：
[0009][0010]该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图在8.7
±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
和21.9
±
0.2
°
处有衍射峰，差示扫描热图在194
±
5℃处具有吸热峰。
[0011]以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0012]编号2θ角相对强度编号2θ角相对强度18.7
°
100.0％617.2
°
24.3％210.3
°
8.6％718.8
°
29.5％311.2
°
24.7％821.5
°
39.1％411.8
°
21.8％921.9
°
25.2％515.2
°
24.9％
ꢀꢀꢀ
[0013]劳拉替尼晶型II具有说明书附图1所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图2所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图3所示的热重分析曲线，和/或，具有说明书附图4所示的1H
‑
NMR。
[0014]劳拉替尼晶型II采用以下方法制备得到：将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于二甲基乙酰胺中，控制浓度为200mg/ml
‑
250mg/ml，缓慢滴加反溶剂，控制二甲基乙酰胺(良溶剂)与反溶剂体积比为1:5，所得劳拉替尼晶型I湿品，劳拉替尼晶型I湿品放于25℃干燥5h后得到晶型I干品，研磨10
‑
30min，放于60℃条件下温度诱导10h得到无水晶型II；
[0015]所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种，
[0016]作为优选的实施方式，所述反溶剂采用甲基叔丁基醚，通过选择甲基叔丁基醚作为反溶剂，降低二甲基乙酰胺的活度，使过饱和度缓慢释放得到大粒度晶习，其流动性较Form 7和Form 24好，使用甲基叔丁基醚与二甲基乙酰胺互溶，易带走残余二甲基乙酰胺，并且甲基叔丁基醚易挥发，为三类溶剂，具有溶残容易控制在限度范围内的优势。
[0017]劳拉替尼晶型II还能够采用以下方法制备得到：将劳拉替尼Form 24升温至40
‑
60℃溶解于二甲基乙酰胺中，控制浓度为250mg/ml
‑
330mg/ml，缓慢滴加反溶剂，控制二甲基
乙酰胺(良溶剂)与反溶剂体积比为1:5，得到劳拉替尼晶型I湿品，劳拉替尼晶型I湿品放于25℃干燥5h后得到晶型I干品，研磨10
‑
30min,放于60℃条件下温度诱导10h得到无水晶型II本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种劳拉替尼晶型II，其化学式如式(Ι)所示：其特征在于，该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图在8.7
±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
和21.9
±
0.2
°
处有衍射峰，和/或差示扫描热图在194
±
5℃处具有吸热峰。2.如权利要求1所述的劳拉替尼晶型II，其特征在于，其具有说明书附图1所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，其具有说明书附图2所示的差示扫描量热曲线，和/或，其具有说明书附图4所示的1H
‑
NMR。3.如权利要求1
‑
2中任一项所述劳拉替尼晶型II的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于二甲基乙酰胺中，浓度为200mg/ml
‑
250mg/ml，缓慢滴加反溶剂，二甲基乙酰胺与反溶剂体积比控制为1:5，所得固体粉末劳拉替尼晶型I，劳拉替尼晶型I于25℃干燥，研磨后于60℃条件下温度诱导得到无水晶型II；所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种。4.如权利要求1
‑
2中任一项所述劳拉替尼晶型II的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24升温至40
‑
60℃溶解于二甲基乙酰胺中，浓度为250mg/ml
‑
330mg/ml，缓慢滴加反溶剂，二甲基乙酰胺与反溶剂体积比控制为1:5，所得固体粉末劳拉替尼晶型I，劳拉替尼晶型I于25℃干燥，研磨后于60℃条件下温度诱导得到无水晶型II；所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种。5.一种劳拉替尼晶型I，其特征在于，该晶型为二甲基乙酰胺溶剂化物，其以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图在5.8
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
和24.0
±
0.2
°
处有衍射峰。6.如权利要求5所述的劳拉替尼晶型I，其特征在于，其具有说明书附图5所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，其具有说明书附图6所示的差示扫描量热曲线。7.如权利要求5
‑
6中任一项所述劳拉替尼晶型I的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于二甲基乙酰胺溶剂中，浓度为200mg/ml
‑
250mg/ml，室温缓慢滴加反溶剂，二甲基乙酰胺与反溶剂体积比控制为1:5，所得固体粉末劳拉替尼晶型I，所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种。8.一种劳拉替尼晶型III，其特征在于，其以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图在4.8
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.7
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、和29.6
±
0.2
°
处有衍射峰。9.如权利要求8所述的劳拉替尼晶型III，其特征在于，其具有说明书附图8所示的X射线粉末衍射图谱。10.如权利要求8
‑
9中任一项所述劳拉替尼晶型III的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于异丙醇中，其浓度为20mg/ml，室温快速挥发后所得固体粉末为劳拉替尼晶型III。11.一种劳拉替尼晶型IV，其特征在于，其以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图在5.2
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、10.3
±
0...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆秋，黄继霆，唐伟，杨文谦，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：