化学化合物制造技术

本公开内容描述了新颖的化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物以及它们的医学用途。本公开内容的化合物具有单独或与另外的机制中的一种或更多种组合作为Janus激酶(JAK)的双重调节剂的活性，所述另外的机制包括酪氨酸激酶诸如TrkA或Syk和PDE4，并且可用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症以及其中对JAK的调节将合意的其他紊乱和适应症。本文还描述了通过施用本文描述的化合物来治疗炎症、自身免疫性疾病、癌症和易受JAK和PDE4的抑制影响的其他状况的方法。PDE4的抑制影响的其他状况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化学化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年7月3日提交的美国临时申请序列号62/870537、2019年10月17日提交的美国临时申请序列号62/916697、2019年10月17日提交的美国临时申请序列号62/916700、2019年12月17日提交的美国临时申请序列号62/949280和2019年12月17日提交的美国临时申请序列号62/949301中的每一个的优先权，所述美国临时申请中的每一个通过引用以其整体并入本文。
专利

[0003]本公开内容描述了新颖的含硼化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物以及它们的医学用途。在一种实施方案中，本公开内容的化合物具有单独或与至少一种另外的机制组合作为Janus激酶(JAK)抑制剂的活性，所述至少一种另外的机制诸如另一种酪氨酸激酶的抑制，包括原肌球蛋白
‑
受体激酶A(TrkA)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，并且可用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症以及其中任选地与一种或更多种其他机制诸如酪氨酸激酶(包括TrkA和Syk)的抑制相结合的JAK的调节将合意的其他紊乱和适应症。本文还描述了通过施用本公开内容的化合物来治疗炎症、自身免疫性疾病、癌症以及易受任选地与一种或更多种其他机制诸如酪氨酸激酶(包括TrkA和Syk)的抑制相结合的JAK的抑制影响的其他状况的方法。在一种实施方案中，本公开内容的化合物具有作为Janus激酶(JAK)和磷酸二酯酶
‑
4(PDE4)的双重抑制剂的活性，并且可用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症以及其中与PDE4的调节相结合的JAK的调节将合意的其他紊乱和适应症。本文还描述了通过施用本公开内容的化合物来治疗炎症、自身免疫性疾病、癌症以及易受与PDE4的抑制相结合的JAK的抑制影响的其他状况的方法。类似地，在本公开内容的化合物具有另外的抑制机制的情况下，本公开内容包括治疗易受这样的抑制影响的其他状况的方法。
[0004]背景
[0005]特应性皮炎(AD)，也被称为湿疹，是一种常见的慢性炎性皮肤病，影响约20％的儿童和多达10％的成人，并且由于患有AD的个体的直接医疗成本和降低的生产力，AD造成重大的经济和社会负担。AD的负担似乎主要与有限的治疗方法有关。此外，根据AD治疗指南，不存在护理标准并且治疗可以针对个体的需求进行调整。外用干预是AD疗法的主要依靠。到目前为止，外用皮质类固醇一直是一线治疗。然而，它们的使用可能受到潜在的局部和全身不良作用的限制。外用钙调磷酸酶抑制剂被分类为用于AD的二线抗炎疗法，在长期维持和应用于特定部位方面具有优势。外用钙调磷酸酶抑制剂抑制钙调磷酸酶依赖性T细胞激活；然而，关于使用外用钙调磷酸酶抑制剂发展恶性肿瘤的可能性的黑框警告(black box warning)降低了患者对治疗的依从性。
[0006]蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基的磷酸化的酶家族，大致分类成酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过度表达或不适当的调节、异常调节或解除调节(de
‑
regulation)以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足引起的不适当的激酶活性与
许多疾病有关，所述疾病包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘和其他呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢紊乱以及神经和神经退行性紊乱诸如阿尔茨海默病。不适当的激酶活性触发与细胞生长、细胞分化、存活、凋亡、有丝分裂发生、细胞周期控制和细胞运动性相关的多种生物细胞响应，这些生物细胞响应与上文提及的和相关的疾病有关。因此，蛋白激酶已经成为一类重要的酶，作为用于治疗干预的靶。
[0007]特别地，细胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族(JAK
‑
1、JAK
‑
2、JAK
‑
3和Tyk
‑
2)在细胞因子信号传导方面起核心作用(Kisseleva等人,Gene,2002,285,1；Yamaoka等人Genome Biology 2004,5,253)。在与它们的受体结合后，细胞因子激活JAK，这然后使细胞因子受体磷酸化，从而为信号传导分子，特别是信号转导子和转录激活因子(STAT)家族的成员创建停泊位点(docking site)，这最终导致基因表达，该基因表达刺激生物响应诸如痒信号。JAK
‑
STAT途径的激活还导致若干种其他辅助生物活性，这些辅助生物活性有助于炎症和瘙痒过程，所述炎症和瘙痒过程有助于动物的急性过敏，但还可以使临床体征加剧并且有助于慢性过敏。JAK亚型之中的选择性可以证明在治疗某些疾病或紊乱方面有帮助。
[0008]TrkA家族是参与涉及银屑病和相关的瘙痒、疼痛信号传导和癌症的多种细胞内信号转导途径的受体酪氨酸激酶(TrkA、TrkB和TrkC)。TrkA受体活性在将神经营养因子配体家族(包括神经生长因子(NGF))结合后启动(Roblin等人,Acta Derm Venereol,2015,95,542)。表皮中NGF和TrkA的增加的表达与银屑病病变的形成相关。此外，据信NGF刺激辅助受体瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(TRPV1)的表达和敏感性，并且NGF
‑
TrkA
‑
TRPV1信号传导参与这些皮肤病学状况。
[0009]磷酸二酯酶(PDE)酶家族在环一磷酸腺苷的降解方面起作用，环一磷酸腺苷是对多种信号传导途径主要的重要细胞内第二信使。PDE抑制剂已经被开发和评价用于治疗多种状况，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、勃起功能障碍、阿尔茨海默病和慢性炎性皮肤病。4型磷酸二酯酶抑制剂，通常被称为PDE4抑制剂，是一种用于阻断磷酸二酯酶4(PDE4)对环一磷酸腺苷(cAMP)的降解作用的药物。PDE4酶家族是免疫细胞中最普遍的PDE，并且主要负责使免疫细胞和中枢神经系统中的细胞两者内的cAMP水解。
[0010]如上文提及的，主要存在于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中的磷酸二酯酶
‑
4(PDE4)表现为调节炎症和上皮完整性的细胞内非受体酶。预计PDE4的抑制经由环一磷酸腺苷(cAMP)的水平的升高和对广泛的基因和蛋白质的随后调节而具有多种作用。因此，PDE4可以是用于治疗多种肺部疾病、皮肤病学疾病和严重的神经疾病的有前景的治疗靶。许多PDE4抑制剂已经被设计和合成，其中罗氟司特(roflumilast)、阿普米司特(apremilast)和克立硼罗(crisaborole)分别被指示用于治疗炎性气道疾病、银屑病关节炎和特应性皮炎。然而，药物的显著效力可能伴随着不良作用，诸如恶心、呕吐和胃肠道反应。
[0011]除了皮肤病学效用之外，PDE4抑制剂可以具有作为对于多种不同疾病组的治疗的潜力，所述疾病包括中枢神经系统紊乱诸如重度抑郁症、抑郁、焦虑症、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、注意力缺陷
‑
多动症、亨廷顿病、中风、孤独症和炎性状况诸如慢性阻塞性肺病(C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中：A选自由以下组成的组：X选自由以下组成的组：NH、O和S；当存在时，R1选自由以下组成的组：氢、卤素、C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基、环丙基、C1‑
C3卤代烷基、C2‑
C3卤代烯基、C2‑
C3卤代炔基、部分地或完全地卤化的环丙基、O(C1‑
C3烷基)和O(C1‑
C3卤代烷基)；当存在时，每一个R
1b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基、环丙基、C1‑
C3卤代烷基、C2‑
C3卤代烯基、C2‑
C3卤代炔基、部分地或完全地卤化的环丙基、O(C1‑
C3烷基)和O(C1‑
C3卤代烷基)；当存在时，R2和R3中的每一个独立地选自由以下组成的组：C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基，并且当存在时，R2和R3一起形成3元环烃基环；当存在时，R
2a
和R
3a
中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C3烷基、和C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基，或者R
2a
和R
3a
一起形成3元环烃基环；R
B
选自由以下组成的组：被取代的苯基、未被取代的苯基、未被取代的C1‑
C6烷基、被取代的C1‑
C6烷基、未被取代的C2‑
C6烯基、被取代的C2‑
C6烯基、未被取代的C2‑
C6炔基、被取代的C2‑
C6炔基、未被取代的C3‑
C6环烃基、被取代的C3‑
C6环烃基和未被取代的芳基烷基、被取代的芳基烷基；以及R
C
选自由以下组成的组：氢、卤素、C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基、
‑
CHO、环丙基、C1‑
C3卤代烷基、C2‑
C3卤代烯基、C2‑
C3卤代炔基和部分地或完全地卤化的环丙基，或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当存在时，R1选自由以下组成的组：氢和氟；或者选自由以下组成的组：氯、溴、碘、C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基、环丙基，C1‑
C3卤代烷基、C2‑
C3卤代烯基、C2‑
C3卤代炔基、部分地或完全地卤化的环丙基、O(C1‑
C3烷基)和O(C1‑
C3卤代烷基)。3.一种式(IA)的化合物：其中：X选自由以下组成的组：NH、O和S；R1选自由以下组成的组：氢和氟；R
B
选自由以下组成的组：被取代的苯基、未被取代的苯基、未被取代的C1‑
C6烷基、被取代的C1‑
C6烷基、未被取代的C2‑
C6烯基、被取代的C2‑
C6烯基、未被取代的C2‑
C6炔基、被取代的C2‑
C6炔基、未被取代的C3‑
C6环烃基、被取代的C3‑
C6环烃基、未被取代的芳基烷基和被取代的芳基烷基；以及R
C
选自由以下组成的组：氢、卤素、C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基、
‑
CHO、环丙基、C1‑
C3卤代烷基、C2‑
C3卤代烯基、C2‑
C3卤代炔基和部分地或完全地卤化的环丙基，或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R
C
选自由以下组成的组：卤素、C1‑
C3烷基和C1‑
C3卤代烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R
C
选自由以下组成的组：CH3、CF3、F和Cl。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X是NH。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R
B
选自由以下组成的组：未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的C1‑
C6烷基、被取代的C1‑
C6烷基、未被取代的C3‑
C6环烃基、被取代的C3‑
C6环烃基、未被取代的芳基烷基和被取代的芳基烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R
B
选自由以下组成的组：未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的C1‑
C6烷基、被取代的C1‑
C6烷基、未被取代的C3‑
C6环烃基、被取代的C3‑
C6环烃基、未被取代的苄基和被取代的苄基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述被取代的苯基、所述被取代的C1‑
C6烷基、所述被取代的C3‑
C6环烃基或所述被取代的苄基中的每一个独立地被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：
‑
C(O)O(C1‑
C3烷基)、OH、CH2OH、C3‑
C6环烃基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、卤素、O(C1‑
C3烷基)和O(C1‑
C3卤代烷基)。10.根据权利要求7所述的化合物，其中R
B
选自由以下组成的组：未被取代的C1‑
C6烷基和未被取代的C3‑
C6环烃基。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
12.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R1是氟。13.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。14.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。15.一种式(IB)的化合物：其中：A选自由以下组成的组：X选自由以下组成的组：NH、O和S；R
B
选自由以下组成的组：未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的C1‑
C6烷基、被取代的C1‑
C6烷基、未被取代的C2‑
C6烯基、被取代的C2‑
C6烯基、未被取代的C2‑
C6炔基、被取代的
C2‑
C6炔基、未被取代的C3‑
C6环烃基、被取代的C3‑
C6环烃基和未被取代的芳基烷基、被取代的芳基烷基；R
C
选自由以下组成的组：氢、卤素、C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基，环丙基、C1‑
C3卤代烷基、C2‑
C3卤代烯基、C2‑
C3卤代炔基和部分地或完全地卤化的环丙基；当存在时，每一个R1选自由以下组成的组：氯、溴、碘、C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基、环丙基，C1‑
C3卤代烷基、C2‑
C3卤代烯基、C2‑
C3卤代炔基、部分地或完全地卤化的环丙基、O(C1‑
C3烷基)和O(C1‑
C3卤代烷基)；当存在时，每一个R
1b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基、环丙基、C1‑
C3卤代烷基、C2‑
C3卤代烯基、C2‑
C3卤代炔基、部分地或完全地卤化的环丙基、O(C1‑
C3烷基)和O(C1‑
C3卤代烷基)；当存在时，R2和R3中的每一个独立地选自由以下组成的组：C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基，并且当存在时，R2和R3一起形成3元环烃基环；以及当存在时，R
2a
和R
3a
中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C3烷基、C2‑
C3烯基、C2‑
C3炔基，并且R
2a
和R
3a
一起形成3元环烃基环，或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。16.根据权利要求15所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：17.根据权利要求15所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：18.根据权利要求15
‑
17中任一项所述的化合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：周亚新，刘纯羽，刘春亮，张永康，
申请(专利权)人：博拉公司，
类型：发明
国别省市：