前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体及其用途制造技术

本披露内容涉及前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体。特别地，本披露内容涉及具有谷氨酸

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体及其用途


[0001]本披露内容涉及前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体。特别地，本披露内容涉及具有谷氨酸
‑
脲
‑
赖氨酸(GUL)部分和可包含放射性金属的螯合剂的PSMA配体。
[0002]本披露内容还涉及这些化合物在成像和前列腺癌治疗中的用途。

技术介绍

[0003]前列腺癌是美国和欧洲最普遍的癌症之一。特别是，转移性前列腺癌(mCRPC)与预后不良和生活质量下降有关。
[0004]最近，治疗前列腺癌的新开发流以基于PSMA配体的内放疗为代表，因为PSMA被认为是成像和疗法的合适靶点，这是由于它在原发癌病变和软组织/骨转移性疾病中过度表达。此外，PSMA表达似乎在该疾病最具侵袭性的去势抵抗性变体(这代表了医疗需求未得到满足的患者群体)中更高。(Marchal等人,Histol Histopathol[组织学和组织病理学],2004年7月；19(3):715
‑
8；Mease等人,Curr Top Med Chem[药物化学的当前主题],2013,13(8):951
‑
62)。
[0005]在许多靶向PSMA的小分子配体中，基于脲的低分子量药剂是研究最广泛的配体。这些药剂被证明适用于前列腺癌临床评估以及PRRT疗法(Kiess等人,Q J Nucl Med Mol Imaging[核医学与分子成像季刊],2015；59:241
‑
68)。这些药剂中的一些以谷氨酸
‑
脲
‑
赖氨酸(GUL)作为靶向支架。按照在螯合剂和GUL部分之间附接接头的策略创建了一类分子。这种方法允许脲到达结合位点，同时将金属螯合部分保持在结合位点的外部。该策略在异种移植PSMA阳性肿瘤中取得成功，因为它表现出高摄取和保留以及快速的肾清除(Banerjee等人,J Med Chem[药物化学杂志],2013；56:6108
‑
21)。
[0006]然而，这些化合物中的一些在不同器官(如肾脏)中仍显示出高摄取，这会在人类患者中引起毒性。因此，需要开发在不同器官中具有低摄取的新PSMA配体。

技术实现思路

[0007]在第一方面，本披露内容涉及具有式(I)的化合物：
[0008][0009]其中：
[0010]Z是四唑或COOQ，优选地Z是COOQ；
[0011]Q是H或保护基团，优选地Q是H；
[0012]m是选自由1、2、3、4和5组成的组的整数，优选地m是4；
[0013]R选自由取代的芳基、取代的吡啶和未取代的异喹啉组成的组；
[0014]W选自由
‑
NR2‑
(C＝O)、
‑
NR2‑
(C＝S)、
‑
(C＝O)
‑
NR2‑
和
‑
(C＝S)
‑
NR2‑
组成的组，优选地，W是
‑
(C＝O)
‑
NR2‑
；
[0015]R2是H或C1
‑
C4烷基，优选地R2是H；
[0016]Ch是任选地包含金属或放射性金属的螯合剂；
[0017]及其药学上可接受的盐。
[0018]谷氨酸
‑
脲
‑
赖氨酸(GUL)部分和螯合剂Ch之间的接头包含C5‑
烷基链，其使得经放射性标记的分子在不同器官中的摄取较低，同时具有良好的肿瘤比肾的比率。这种低摄取表明这些类型的分子在人类患者中的毒性降低。此外，当用于成像时，肿瘤比肾的高比率表明肿瘤的良好可视化。
[0019]在第二方面，本披露内容涉及包含具有式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载剂的药物组合物。
[0020]在第三方面，本披露内容涉及用作药物的具有式(I)的化合物。
[0021]在第四方面，本披露内容涉及用于治疗癌症，尤其是前列腺癌的具有式(I)的化合物。
[0022]在第五方面，本披露内容涉及用于成像的具有式(I)的化合物。
[0023]在第六方面，本披露内容还涉及治疗前列腺癌的方法，该方法包括使癌细胞与有效量的具有式(I)的化合物接触。
[0024]在第七方面，本披露内容还涉及成像方法，该方法包括使癌细胞与有效量的具有式(I)的化合物接触。
附图说明
[0025]图1显示了根据实例1，
68
Ga
‑
PSMA
‑
R2在健康CD
‑
1小鼠中的生物分布(平均值
±
SD)。
[0026]图2显示了根据实例1，
68
Ga
‑
PSMA
‑
R2在健康CD
‑
1小鼠(膀胱和肾脏)中的生物分布(平均值
±
SD)。
[0027]图3显示了根据实例2，携带PSMA阳性肿瘤(PIP)和阴性肿瘤(Flu)的无胸腺裸鼠中的
68
Ga
‑
PSMA
‑
R2生物分布(平均值
±
SD)。
[0028]图4显示了根据实例2，携带PSMA阳性肿瘤(PIP)和阴性肿瘤(Flu)的无胸腺裸鼠中的
68
Ga
‑
PSMA
‑
cpd 2生物分布(平均值
±
SD)。
[0029]图5显示了根据实例3，携带肿瘤PSMA阳性(PIP)的无胸腺裸鼠中的
177
Lu
‑
PSMA
‑
R2和
177
Lu
‑
PSMA
‑
617功效研究。
具体实施方式
[0030]定义
[0031]如本文所用，关于具有式(I)的化合物的术语“保护基团”是指化学取代基，其可被容易获得的试剂选择性地去除，所述试剂不会攻击分子中的再生官能团或其他官能团。合适的保护基团是本领域已知的并且正在继续开发。合适的保护基团可以在例如Wutz等人中找到。(“Greene的Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第四版,”Wiley
‑
Interscience[威利
‑
跨科学出版社],2007)。在某些实施例中使用如Wutz
等人所述(第533
‑
643页)的用于保护羧基的保护基团。在一些实施例中，保护基团可通过酸处理去除。
[0032]保护基团的代表性示例包括但不限于苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t
‑
Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(TH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：其中：Z是四唑或COOQ，优选地Z是COOQ；Q是H或保护基团团，优选地Q是H；m是选自由1、2、3、4和5组成的组的整数，优选地m是4；R选自由取代的芳基、取代的吡啶和未取代的异喹啉组成的组；W选自由
‑
NR2‑
(C＝O)、
‑
NR2‑
(C＝S)、
‑
(C＝O)
‑
NR2‑
和
‑
(C＝S)
‑
NR2‑
组成的组，优选地，W是
‑
(C＝O)
‑
NR2‑
；R2是H或C1
‑
C4烷基，优选地R2是H；Ch是任选地包含金属或放射性金属的螯合剂；及其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其中所述化合物是具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的具有式(I)的化合物，其中R选自由以下组成的组：被一个或多个卤素取代的芳基、被一个或多个卤素取代的吡啶和未取代的异喹啉。4.根据权利要求1至3所述的具有式(I)的化合物，其中R选自由以下组成的组：其中X独立地是Br或I。5.根据权利要求1至4中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中R是6.根据权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中Ch选自由以下组成的组：
并且任选地包含金属或放射性金属。7.根据权利要求1至6中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中Ch包含选自Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Re、Ho和Sc的金属。8.根据权利要求7所述的具有式(I)的化合物，其中所述金属是选自
68
Ga、
64
Cu、
86
Y、
90
Y、
89
Zr、
111
In、
99m
Tc、
177
Lu、
153
Sm、
186
Re、
188
Re、
67
Cu、
212
Pb、
225
Ac、
213
Bi、
212
Bi、
212
Pb、
67
Ga、
203
Pb、
47
Sc和
166
Ho的放射性金属。9.根据权利要求1至8...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：约翰斯霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：