E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体的半乳糖-连接的多聚体糖模拟物抑制剂制造技术

本文公开了用于治疗和/或预防与E

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】E
‑
选择蛋白、半乳凝素
‑
3和/或CXCR4趋化因子受体的半乳糖
‑
连接的多聚体糖模拟物抑制剂
[0001]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求于2019年04月24日提交的第62/838,206号美国临时申请，所述申请通过引用以其整体并入本文。
[0002]本文公开了用于治疗和/或预防与E
‑
选择蛋白、半乳凝素
‑
3和/或CXCR4趋化因子受体活性相关的至少一种疾病、病症和/或病况的化合物、组合物和方法。
[0003]许多癌症在其转移出原发位点之前是可治疗的。然而，一旦癌症扩散出原发位点，则治疗选择会受到限制，并且存活率统计量会显著下降。癌症一旦离开原发肿瘤部位后，骨骼是其经常浸润的部位。乳腺癌和前列腺癌是迁移至骨骼的癌症的实例。甚至在血流中出现的白血病细胞可以定位于骨髓。一旦癌症存在于骨骼中，其可以引起个体内的疼痛。此外，一旦癌细胞位于骨髓中，其还可以抵抗化疗。另外，如果受影响的具体骨骼在骨髓中产生血细胞，该个体可以产生各种与血细胞相关的病症。因此，期望防止癌细胞离开原发位点和/或防止癌细胞从血流溢出并浸润入其他组织。癌细胞在血流中的留滞使得这些细胞更易于受到治疗(例如化疗)。
[0004]一些癌症全部或部分地起源于骨骼。对于这类癌症，期望可将癌细胞从骨骼动员至血流和/或防止这些细胞(以及在血流中已经存在的任何癌细胞)定位于骨骼或以其他方式离开血流。癌细胞在血流中的留滞(或者癌细胞动员进入血流然后在其中留滞)使得细胞更易于受到治疗(例如化疗)。
[0005]造血干细胞(HSC)也位于骨髓中，并且是细胞疗法的材料的来源。HSC粘附于骨髓内的间质(stroma)，并且为了收获HSC，必须破坏这些粘附(adhesion)并且动员(mobilize)出骨髓。需要用于增加可用于收获的HSC数量的改进的试剂。这类HSC对于移植可以是有用的。
[0006]当组织被感染或受损时，炎症过程将白细胞和其它免疫系统组分引导至感染或损伤部位。在此过程中，白细胞在微生物的吞噬和消化中起重要作用。白细胞向受感染或受损组织的募集对于建立有效的免疫防御至关重要。
[0007]选择蛋白是一组结构相似的细胞表面受体，其对于介导白细胞与内皮细胞的结合是重要的。这些蛋白质是1型膜蛋白，并由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、可变数目的补体受体相关重复、疏水结构域跨越区域和细胞质结构域组成。结合相互作用似乎是通过选择蛋白的凝集素结构域与各种碳水化合物配体的接触来介导的。
[0008]有三种已知的选择蛋白：E
‑
选择蛋白，P
‑
选择蛋白和L
‑
选择蛋白。E
‑
选择蛋白存在于活化的内皮细胞的表面，其排列在毛细血管的内壁上。E
‑
选择蛋白结合碳水化合物唾液酸化的
‑
Lewis
x
(sLe
x
)，其在某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)的表面上以糖蛋白或糖脂形式存在，并帮助这些细胞粘附在周围组织被感染或受损的区域中的毛细血管壁上；E
‑
选择蛋白也与在许多肿瘤细胞上表达的唾液酸化的
‑
Lewis
a
(sLe
a
)结合。P
‑
选择蛋白在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别sLe
x
和sLe
a
，但也包含与硫酸化的酪氨酸相互作用的第二位点。当毛细血管附近的组织被感染或受损时，通常E
‑
选择蛋白和P
‑
选择蛋白的表达增加。L
‑
选择蛋白在白细胞上表达。选择蛋白
‑
介导的细胞间粘附是选择蛋白
‑
介导的功能的
一个实例。
[0009]虽然选择蛋白介导的细胞粘附是抵御感染和破坏外来物质所必需的，但是存在这样的细胞粘附是不希望的或过度的情况，这导致组织损伤而不是修复。例如，许多病理(例如自身免疫和炎性疾病、休克和再灌注损伤)涉及白细胞的异常粘附。这种异常的细胞粘附也可能在移植和移植物排斥中起作用。此外，一些循环癌细胞似乎利用炎性机制以结合活化的内皮并转移。在这种情况下，可能需要调节选择蛋白介导的细胞间粘附。
[0010]E
‑
选择蛋白抑制剂是本领域已知的。一些E
‑
选择蛋白抑制剂仅对于E
‑
选择蛋白有特异性。其他的E
‑
选择蛋白抑制剂具有不仅抑制E
‑
选择蛋白还另外抑制P
‑
选择蛋白或L
‑
选择蛋白或者抑制P
‑
选择蛋白和L
‑
选择蛋白两者的能力。第7,060,685号美国专利；第US
–
2007
–
0054870号美国申请公布文本；第US
–
2008
–
0161546号美国申请公布文本；以及任何这些专利或公开的申请中引用的参考文献公开了E
‑
选择蛋白抑制剂的实例(对于E
‑
选择蛋白或其他物质有特异性)。这些实例为有机小分子。其他已知的E
‑
选择蛋白抑制剂是基于氨基酸的，例如抗体。例如，人源化的单克隆抗体CDP850是E
‑
选择蛋白抑制剂。
[0011]半乳凝素是具有特征性碳水化合物识别结构域(CRD)的蛋白质(Barondes,S.H.,Cooper,D.N.W.,Gitt,M.A.,and Leffler,H.(1994).Galectins.Structure and function of a large family of animal lectins.J.Biol.Chem.269：20807
‑
20810；Leffler,H.,Carlsson,S.,Hedlund,M.,Qian,Y.and Poirier,F.(2004)Introduction to galectins.Glycoconj.J.19：433
‑
440)。半乳凝素亚基可以在单一肽链内含有一个或两个CRD。单
‑
CRD半乳凝素可以作为单体或二聚体存在于脊椎动物中。半乳凝素
‑
3在溶液中是单体，但是在与配体相遇时可以聚集并变成多聚体。半乳凝素被合成为胞质蛋白。证据表明半乳凝素在炎症、纤维化、癌症和其它病症中起作用(参见例如US专利第7,638,623号)。
[0012]半乳凝素
‑
3的促炎作用通过其在炎性部位的细胞中的诱导、对免疫细胞的作用以及动物模型中显示的炎症反应的降低来指示。炎症是机体对入侵有机体和组织损伤的保护性反应。然而，如果失衡，它经常也是破坏性的，并且在许多疾病中作为病理的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.至少一个化合物，其选自通式(I)的多聚体糖模拟物拮抗剂：通式(I)的前药和前述任一者的药学上可接受的盐，其中每个R1可以相同或不同，并独立地选自H、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C1‑8卤代烷基、C2‑8卤代烯基、C2‑8卤代炔基、卤代炔基、基团，其中每个n可以相同或不同，并独立地选自0至2的整数，每个R6可以相同或不同，并独立地选自H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C4‑
16
环烷基烷基和
–
C(＝O)R7基团，以及每个R7可以相同或不同，并独立地选自H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C6‑
18
芳基和C1‑
13
杂芳基基团；每个R2可以相同或不同，并独立地选自H、非糖模拟物部分和连接子
‑
非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自半乳凝素
‑
3抑制剂、CXCR4趋化因子受体抑制剂、聚乙二醇、噻唑基、色烯基、C1‑8烷基、R8、C6‑
18
芳基
‑
R8、C1‑
12
杂芳基
‑
R8、
基团，其中每个Y1可以相同或不同，并独立地选自C1‑4烷基、C2‑4烯基和C2‑4炔基基团，其中每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少一个选自
–
OH、
–
OSO3Q、
–
OPO3Q2、
–
CO2Q和
–
SO3Q基团的取代基取代的C1‑
12
烷基基团和被至少一个选自
–
OH、
–
OSO3Q、
–
OPO3Q2、
–
CO2Q和
–
SO3Q基团的取代基取代的C2‑
12
烯基基团，其中每个Q可以相同或不同，并独立地选自H和药学上可接受的阳离子；每个R3可以相同或不同，并独立地选自
–
CN、
–
CH2CN和
–
C(＝O)Y2基团，其中每个Y2可以相同或不同，并独立地选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、
–
OZ1、
–
NHOH、
–
NHOCH3、
–
NHCN和
–
NZ1Z2基团，其中每个Z1和Z2可以相同或不同，并独立地选自H、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C1‑
12
卤代烷基、C2‑
12
卤代烯基、C2‑
12
卤代炔基和C7‑
12
芳基烷基基团，其中Z1和Z2可以与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；每个R4可以相同或不同，并独立地选自H、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C1‑
12
卤代烷基、C2‑
12
卤代烯基、C2‑
12
卤代炔基、C4‑
16
环烷基烷基和C6‑
18
芳基基团；每个R5可以相同或不同，并独立地选自
–
CN、C1‑
12
烷基和C1‑
12
卤代烷基基团；每个X可以相同或不同，并独立地选自
–
O
–
和
–
N(R9)
–
，其中每个R9可以相同或不同，并独立地选自H、C1–8烷基、C2–8烯基、C2–8炔基、C1–8卤代烷基、C2–8卤代烯基和C2–8卤代炔基基团；m选自2至256的整数；以及L独立地选自连接子基团。2.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2为H。3.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自
基团。4.根据权利要求3所述的至少一个化合物，其中每个Y1为甲基。5.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2为6.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自7.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2为8.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2为
9.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自连接子
‑
非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自半乳凝素
‑
3抑制剂。10.根据权利要求9所述的至少一个化合物，其中至少一个半乳凝素
‑
3抑制剂选自基团，其中每个T可以相同或不同，并独立地选自
–
O
–
和
–
S
–
，每个R
10
和每个R
11
可以相同或不同，并独立地选自C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基、C7‑
19
芳基烷氧基、C2‑
14
杂芳基烷基、C2‑
14
杂芳基烷氧基和
‑
NHC(＝O)Y3基团，其中每个Y3可以相同或不同，并独立地选自C1‑8烷基、C2‑
12
杂环基、C6‑
18
芳基和C1‑
13
杂芳基基团。11.根据权利要求10所述的至少一个化合物，其中所述至少一个半乳凝素
‑
3抑制剂选自基团。12.根据权利要求10所述的至少一个化合物，其中所述至少一个半乳凝素
‑
3抑制剂选自基团。13.根据权利要求10或12中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个T为
–
O
–
。14.根据权利要求10或12中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个T为
–
S
–
。15.根据权利要求10
‑
14中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个R
10
或至少一个R
11
选自基团，其中每个p可以相同或不同，并独立地选自0至5的整数，每个q可以相同或不同，并独立地选自0至4的整数，每个s可以相同或不同，并独立地选自0至2的整数，其中每个R
12
可以相同或不同，并独立地选自H、卤素、
‑
OH、
‑
OY4、
–
OC(＝O)Y4、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C4‑
16
环
烷基烷基、C6‑
18
芳基和C1‑
13
杂芳基基团，其中每个Y4可以相同或不同，并独立地选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C2‑8卤代烯基、C2‑8卤代炔基、C6‑
18
芳基和C1‑
13
杂芳基基团。16.根据权利要求15所述的至少一个化合物，其中至少一个R
10
或至少一个R
11
为17.根据权利要求15所述的至少一个化合物，其中至少一个R
10
或至少一个R
11
为18.根据权利要求15所述的至少一个化合物，其中至少一个R
10
或至少一个R
11
为19.根据权利要求9所述的至少一个化合物，其中至少一个半乳凝素
‑
3抑制剂为20.根据权利要求9所述的至少一个化合物，其中至少一个半乳凝素
‑
3抑制剂选自基团，其中每个W1可以相同或不同，并独立地选自
–
O
–
、
–
S
–
、
–
C
–
和
–
N(R
15
)
–
，其中每个R
15
可以相同
或不同，并独立地选自H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C2‑8卤代烯基和C2‑8卤代炔基基团；每个W2可以相同或不同，并独立地选自H、卤素和
–
OZ3基团，其中每个Z3可以相同或不同，并独立地选自H和C1‑8烷基基团；每个R
16
可以相同或不同，并独立地选自H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C2‑8卤代烯基、C2‑8卤代炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团，其中所述C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C2‑8卤代烯基、C2‑8卤代炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自卤素、C1‑8烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基、C6‑
18
芳基、
–
OZ4、
–
C(＝O)OZ4、
–
C(＝O)NZ4Z5和
–
SO2Z4基团，其中Z4和Z5中的每一个可以相同或不同，并独立地选自H、C1‑8烷基和C1‑8卤代烷基基团，或者Z4和Z5与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；每个R
17
可以相同或不同，并独立地选自C6‑
18
芳基和C1‑
13
杂芳基基团，其中所述C6‑
18
芳基和C1‑
13
杂芳基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自R
18
、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、
–
C(＝O)OZ6和
–
C(＝O)NZ6Z7基团，其中每个R
18
可以相同或不同，并独立地选自被一个或多个独立地选自卤素、C1‑8烷基、
–
OZ8、
–
C(＝O)OZ8和
–
C(＝O)NZ8Z9基团的基团任选取代的C6‑
18
芳基基团，其中每个Z6、每个Z7、每个Z8和每个Z9可以相同或不同，并独立地选自H和C1‑8烷基基团，或者Z6和Z7与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环和/或Z8和Z9与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；以及其中Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9中的每一个被一个或多个独立地选自卤素和
–
OR
19
基团的基团任选地取代，其中R
19
独立地选自H和C1‑8烷基基团。21.根据权利要求20所述的至少一个化合物，其中至少一个R
16
选自
22.根据权利要求20或21所述的至少一个化合物，其中至少一个R
17
选自
23.根据权利要求20
‑
22中任一项所述的至少一个化合物，其中所述至少一个半乳凝素
‑
3抑制剂选自基团。24.根据权利要求20
‑
22中任一项所述的至少一个化合物，其中所述至少一个半乳凝素
‑
3抑制剂选自基团。25.根据权利要求20
‑
24中任一项所述的至少一个化合物，其中W1为
–
OH。26.根据权利要求20
‑
25中任一项所述的至少一个化合物，其中W2为
–
C
–
。27.根据权利要求20
‑
25中任一项所述的至少一个化合物，其中W2为
–
O
–
。28.根据权利要求20
‑
25中任一项所述的至少一个化合物，其中W2为
–
S
–
。29.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自连接子
‑
非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自CXCR4趋化因子受体抑制剂。30.根据权利要求29所述的至少一个化合物，其中所述CXCR4趋化因子受体抑制剂选自基团，其中每个R
13
可以相同或不同，并独立地选自H、卤素、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C2‑8卤代烯基和C2‑8卤代炔基基团，其中u选自1至4的整数。31.根据权利要求29所述的至少一个化合物，其中所述CXCR4趋化因子受体抑制剂选自
基团，其中每个R
13
可以相同或不同，并独立地选自H和卤素基团。32.根据权利要求30或31所述的至少一个化合物，其中至少一个R
13
为H。33.根据权利要求30或31所述的至少一个化合物，其中至少一个R
13
选自卤素基团。34.根据权利要求33所述的至少一个化合物，其中至少一个R
13
为溴。35.根据权利要求29所述的至少一个化合物，其中所述CXCR4趋化因子受体抑制剂为36.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自连接子
‑
非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自R8、C6‑
18
芳基
‑
R8和C1‑
12
杂芳基
‑
R8基团。37.根据权利要求36所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自R8基团。38.根据权利要求36所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自C6‑
18
芳基
‑
R8基团。39.根据权利要求36所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自C1‑
12
杂芳基
‑
R8基团。40.根据权利要求36所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自基团。41.根据权利要求36
‑
40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被至少一个选自
–
OH、
–
OSO3Q、
–
OPO3Q2、
–
CO2Q和
–
SO3Q基团的取代基取代的C1‑5烷基基团。42.根据权利要求36
‑
40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被一个、两个或三个
–
OH基团取代的C1‑5烷基基团。43.根据权利要求36
‑
40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被一个、两个或三个独立地选自
–
OSO3Q基团的取代基取代的C1‑5烷基基团。
44.根据权利要求36

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：糖模拟物有限公司，
类型：发明
国别省市：