一种氟啶胺相关杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于新化合物领域，涉及一种氟啶胺相关杂质的制备方法。所述氟啶胺相关杂质为5

【技术实现步骤摘要】
4，6-二硝基-对-甲苯胺(e)加入氯化试剂进行氯化反应即得氟啶胺相关杂质M。
[0010]具体为：
[0011](1)醚化反应:将3,5-二硝基-三氟甲基-2，4-二氯苯胺(a)用有机溶剂A溶解，加入醚化试剂进行醚化反应，20-40℃下反应2-5h，反应产物经有机溶剂B反复萃取4-6次，而后经水洗至PH值为5-6后，减压浓缩得醚化反应产物3,5-二硝基-三氟甲基-2-羟基-4-氯苯胺(b)；
[0012](2)取代反应:将步骤(1)所得到的醚化反应产物用有机溶剂C溶解，在室温下加入3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(c)，调节体系PH值为8-11进行取代反应，20-60℃下反应6-8h，纯化后得中间体5-甲氧基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺(d)；
[0013](3)酸化反应：将步骤(2)所得中间体用有机溶剂D溶解，然后加入酸化试剂进行酸化反应，20-50℃下反应2-6h，纯化后得到中间体5-羟基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺(e)；
[0014](4)氯化反应：将步骤(3)所得中间体5-羟基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺(e)用有机溶剂E溶解，加入氯化试剂进行氯化反应，80—120℃下反应4-8h，富集纯化后即得氟啶胺相关杂质M。
[0015]所述步骤(2)中所述纯化为重结晶，重结晶溶剂采用乙酸乙酯，二氯甲烷，正己烷或石油醚中的两种。
[0016]所述步骤(3)中所述纯化为重结晶，重结晶溶剂采用乙酸乙酯，二氯甲烷，正己烷或四氢呋喃中的两种。
[0017]所述步骤(4)中富集纯化为旋干产物后加入水洗涤，加入有机溶剂F反复萃取3-6次，富集旋干有机溶剂部分，重结晶即得氟啶胺相关杂质M；
[0018]所述重结晶为将所得产物经正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂混合进行重结晶，其中，正己烷和乙酸乙酯按体积比3:4；
[0019]所述步骤(4)中有机溶剂F为甲苯、乙酸乙酯、二甲苯、四氢呋喃或氮氮二甲基甲酰胺。
[0020]所述步骤(1)中有机溶剂A为甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液中的一种或几种；
[0021]所述步骤(1)有机溶剂B为二氯甲烷、二氯苯、二氯乙烷、氯苯或乙酸乙酯中的一种或几种；
[0022]所述步骤(1)醚化试剂为甲醇钠、乙醇钠、硫酸二甲酯或格氏试剂；
[0023]所述步骤(1)中3,5-二硝基-三氟甲基-2，4-二氯苯胺和醚化试剂摩尔比是1：1-5。
[0024]所述步骤(2)中醚化反应产物与3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺摩尔比是1：1-3；
[0025]所述步骤(2)中有机溶剂C为DMF、甲醇，乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷或石油醚中的一种或几种；
[0026]所述步骤(2)中使用碱化试剂调节体系PH值，碱化试剂为氢氧化钠溶液、三乙胺溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液。
[0027]所述步骤(3)中有机试剂D为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；
[0028]所述步骤(3)中酸化试剂为酸化试剂为HF溶液(质量分数40％)、HCl(质量分数34％-36％)溶液或HI(质量分数45％)溶液；
[0029]酸化试剂与5-甲氧基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺的摩尔比为5-10：1。
[0030]所述步骤(4)中氯化试剂与5-羟基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺的摩尔比为3-5：1；
[0031]所述步骤(4)中氯化试剂为二氯亚砜、五氯化磷、三氯化磷或草酰氯；
[0032]所述步骤(4)中有机溶剂E为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、DMF中的一种或几种。
[0033]本专利技术具有如下优点与积极效果：
[0034](1)本专利技术提供了氟啶胺相关杂质的制备方法，弥补了现有技术的空白，其工艺简单，适宜实验室大量生产。
[0035](2)本专利技术提供的制备方法得到的产品的收率高，纯度高，成本低。
[0036](3)提纯步骤采用重结晶直接进行，操作步骤简单，可迅速，高效提纯获得高纯度产物。
附图说明
[0037]图1是本专利技术实施例提供的M的高效液相色谱(HPLC)图。
[0038]图2是本专利技术实施例提供的M的1H-NMR图。
[0039]图3是本专利技术实施例提供的M的质谱(Mass)图。
具体实施方式
[0040]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但不应看作是对本专利技术的限定。
[0041]实施例1
[0042](1)醚化反应
[0043]向配有搅拌、冷凝器、温度计的500ml三口圆底烧瓶中加入3,5-二硝基-三氟甲基-2，4-二氯苯胺(a)(20g，0.06mol)，用甲醇搅拌溶解，控制温度在30℃，将甲醇钠(6.5g，0.1mol)缓慢加入到三口瓶中，恒温反应5h，停止反应，将反应产物用乙酸乙酯萃取3次，有机相经水洗至PH值为5-6后，减压浓缩脱去溶剂，得18g(0.06mol)醚化反应产物3,5-二硝基-三氟甲基-2-羟基-4-氯苯胺(b)，不必提纯直接用于下步的取代反应。
[0044](2)取代反应
[0045]在500ml烧瓶中，将步骤(1)得到的18g(0.06mol)醚化反应产物用二氯甲烷溶解，在室温下加入24g(0.12mol)3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(c)，加入氢氧化钠溶液调节体系PH值为11，而后在40℃下反应6小时，重结晶后得中间体5-甲氧基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺(d)16g(0.03mol)；重结晶溶剂为二氯甲烷：石油醚＝1：3。
[0046](3)酸化反应
[0047]在500ml圆底烧瓶中，将步骤(2)所得6g(0.04mol)中间体5-甲氧基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺(d)用甲苯溶解，然后加入50ml(0.2mol)的HI(质量分数45％)溶液进行酸化反应，50℃下反应4个小时，重结晶得到中间体5-羟基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺(e)14.8g(0.03mol)，重结晶溶剂为二氯甲烷：四氢呋喃＝1：5，产率95％。
[0048](4)氯化反应...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟啶胺相关杂质的制备方法，其特征在于：所述氟啶胺相关杂质为5-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺，结构式如式M；将3,5-二硝基-三氟甲基-2，4-二氯苯胺与醚化试剂进行醚化反应，得醚化反应产物3,5-二硝基-三氟甲基-2-羟基-4-氯苯胺；3,5-二硝基-三氟甲基-2-羟基-4-氯苯胺与3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺进行取代反应，得中间体5-甲氧基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺；5-甲氧基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺加入酸化试剂进行酸化反应，得到中间体5-羟基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺；5-羟基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺加入氯化试剂进行氯化反应即得氟啶胺相关杂质M。2.按权利要求1所述的氟啶胺相关杂质的制备方法，其特征在于：(1)醚化反应:将3,5-二硝基-三氟甲基-2，4-二氯苯胺用有机溶剂A溶解，加入醚化试剂进行醚化反应，20-40℃下反应2-5h，反应产物经有机溶剂B反复萃取4-6次，而后经水洗至PH值为5-6后，减压浓缩得醚化反应产物3,5-二硝基-三氟甲基-2-羟基-4-氯苯胺；(2)取代反应:将步骤(1)所得到的醚化反应产物用有机溶剂C溶解，在室温下加入3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺，调节体系PH值为8-11进行取代反应，20-60℃下反应6-8h，纯化后得中间体5-甲氧基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
，
ɑ
，
ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺；(3)酸化反应：将步骤(2)所得中间体用有机溶剂D溶解，然后加入酸化试剂进行酸化反应，20-50℃下反应2-6h，纯化后得到中间体5-羟基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
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ɑ
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ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯胺；(4)氯化反应：将步骤(3)所得中间体5-羟基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ
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ɑ
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ɑ-三氟-4，6-二硝基-对-甲苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张丹，杨闻翰，梅宝贵，于海博，张嘉月，王婉秋，张丕龙，
申请(专利权)人：沈阳沈化院测试技术有限公司，
类型：发明
国别省市：