本发明专利技术提供了一组用于中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传风险预测的完整基因位点组合并对其进行优化，获得一个最精简的基因位点组合，建立了一种预测能力较高、临床成本较低的中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传风险预测模型，弥补了当前国内临床静脉血栓栓塞症风险评估中缺少多基因集体表征和遗传风险预测模型及方法的不足，具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
一组用于中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传风险预测的生物标志物、试剂盒及其应用
[0001]本专利技术属于生物分子检测
，具体涉及中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传风险预测用的生物标志物和试剂盒。
技术介绍
[0002]静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)是世界范围内导致人类死亡的第三位血管疾病，也是住院患者非预期死亡的重要原因，是由遗传因素和环境因素共同作用导致的一种多因素疾病，相关研究证实遗传因素在静脉血栓栓塞症发生中占到约60％的作用，静脉血栓栓塞症主要表现为深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)。
[0003]相关研究证实，自2007年至2016年期间，中国的VTE、PTE(伴或不伴DVT)和DVT患者的住院率增加了五倍以上。普通外科手术患者DVT发生率为10％～40％；大型手术患者同时具有多种静脉血栓栓塞症危险因素时，致死性PTE发生率高达5％；肿瘤患者静脉血栓栓塞症发病率为4％～20％；ICU病人DVT的发病率在5％～90％之间；近年孕妇产后DVT发病率也明显增加。临床上约80％的DVT患者无明显症状，被称为“沉默的杀手”。
[0004]从遗传角度而言，静脉血栓栓塞症是介于单基因病和多基因复杂疾病之间的一类疾病，既有单基因表征特性又有多基因集体表征的复杂疾病特性。单基因病受单个基因的控制和影响，单个基因变异对疾病的贡献率高，受到外界非基因的环境因素影响较小，易于通过单个基因检测进行疾病诊断。多基因复杂疾病受到多个基因和环境的共同影响，需要多个基因集体表征进行综合分析，才能进行疾病的科学预测。单基因表征的静脉血栓栓塞症发生频率很低，临床上更为常见的、需要重视的是多基因表征的具有复杂疾病特征的静脉血栓栓塞症。因而静脉血栓栓塞症遗传风险的多基因集体表征方法、表征内容及风险预测分析方法就成为需要解决的关键问题。
[0005]目前研究已发现众多与静脉血栓栓塞症相关的遗传基因变异位点，在欧美国家已将凝血V因子Leiden(F5)变异和凝血酶原G20210A(F2)变异作为两项预测静脉血栓栓塞症风险的独立危险因素。由于存在种族异质性，其风险权重和独立性差异显著。凝血V因子Leiden(F5)和凝血酶原G20210A(F2)在中国汉族人群的变异频率极低，众多研究已证实这两个位点与中国汉族人群静脉血栓栓塞症的发生无相关性，这两种变异对中国汉族人群静脉血栓栓塞症风险预测的意义并不大。
[0006]就发生机制而言，静脉血栓栓塞症遗传缺陷大致分为如下几大类，包括：
[0007](1)凝血抑制因子基因功能丧失。如：蛋白C基因(PROC)、蛋白S基因(PROS1)、血栓调节蛋白基因(THBD)、β2糖蛋白I(APOH)、抗凝血酶Ⅲ(SERPINC1)等基因变异，可导致抗凝血系统功能减弱。
[0008](2)促凝因子基因功能获得。如：凝血因子
Ⅴ
基因(F5)Leiden、凝血酶原基因(F2)G20210A及因子XI(F11)等基因的部分变异，可导致血液促凝趋势增强。
[0009](3)纤溶系统基因功能异常。如：纤维蛋白原(FGG)、纤溶酶原激活物抑制剂
‑
1(PAI
‑
1)基因等的变异，可导致纤溶系统功能抑制。
[0010](4)其他可间接影响凝血的基因变异。如：亚甲基四氢叶酸还原酶基因MTHFR变异，可能导致血管内皮细胞损伤、促进单核细胞与内皮黏附、促凝血酶生成增多。人免疫缺陷病毒I增强子结合蛋白1(HIVEP1)通过增强机体炎症反应与静脉血栓栓塞症相关联。
[0011]目前还有大量研究证实，非O血型人群较O血型人群患静脉血栓栓塞症的危险性更高。而ABO基因中的一个位点，通常被称为c.261delG，或者不太常见的c.260_262insG，它是决定O型血状态的关键SNP位点。相关研究已表明该基因位点与人群静脉血栓栓塞症的患病风险存在一定的相关性，尽管目前其发生机制不是十分清楚，也有研究认为该基因变异可能引起血管性血友病因子vWF水平升高，导致凝血增强，参与静脉血栓栓塞症的发生发展。
[0012]随着基因与静脉血栓栓塞症相关性的研究不断深入和相关检测技术的蓬勃发展，国内外已相继研发了多种静脉血栓栓塞症风险预测技术方案及基因检测试剂盒。较具代表性的成果包括：
[0013]Derek Klarin等于2020年5月开发了一种297SNP位点的静脉血栓栓塞症风险预测方法，确定遗传风险评分排在前5％的人群与已建立的F5 Leiden变异和F2 G20210A变异携带者具有同等的静脉血栓栓塞症风险，但其存在以下几方面的局限性：其一，该模型及其技术方案的构成完全是基于欧洲的白种人和非洲的黑种人以及西班牙裔个体的人群数据，未考虑中国汉族人群或亚洲黄种人静脉血栓栓塞症遗传风险相关基因位点信息，对中国汉族人群静脉血栓栓塞症风险的预测能力有限，而种族异质性问题是遗传学界得到广泛证实的客观存在；其二，在构建模型及其技术方案时，研究者将基因位点的选择标准设定为与静脉血栓栓塞症的相关性P<5
×
10
‑5，而GWAS(全基因组关联研究)意义上的关联性P值应小于5
×
10
‑8，因此这些基因位点与静脉血栓栓塞症的相关性未达到GWAS意义上的关联，即关联性不高；其三，该模型及其技术方案可识别遗传风险评分排在前5％的人群与已建立的F5 Leiden变异和F2 G20210A变异携带者具有同等的静脉血栓栓塞症风险，相当于将人群划分为遗传风险评分排在前5％的高风险人群和剩余95％的其他人群两大类，高风险人群仅仅覆盖了检测人群的5％。而相关流调数据显示，我国普通外科手术患者DVT发生率为10％～40％，肿瘤患者静脉血栓栓塞症发病率为4％～20％，说明静脉血栓栓塞症在临床上的发生率明显高于该技术方案评价的5％的高风险人群；其四，通过该模型及其技术方案仅识别了遗传风险评分排前5％的静脉血栓栓塞症极高风险人群，却忽视了剩余95％人群中存在的静脉血栓栓塞症高风险和可能发生出血风险的人群；其五，从临床实际应用的角度，该模型及其技术方案检测的时间较长且成本较高，297个SNP位点的相关基因检测在临床应用实践中难以实际操作。
[0014]2016年，Hugoline G.de Haan等学者开发了一种31SNP位点和5SNP位点预测首次静脉血栓形成风险的技术方法，并证实基于31个SNP位点或5个最紧密相关的SNP位点的遗传风险评分预测能力相似(AUC分别为0.70和0.69)。然而该模型及其技术方案的形成同样基于其他种族人群，未纳入中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传风险相关基因位点信息，对中国汉族人群静脉血栓栓塞症风险的预测能力未知；其二，该模型及其技术方案纳入了与欧美人群静脉血栓栓塞症风险显著相关的F5 Leiden变异和F2 G20210A变异，这两个位点与欧美人群本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一组用于中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传风险预测的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物包括rs146922325、rs199469469、rs16984852、rs8176719、rs2066865、rs8178847、rs1799762、rs2289252、rs2036914、rs1801133、rs2069952、rs2227589、rs169713、rs3136516、rs6795524、rs1799809、rs867186、rs1063856、rs216296、rs10747514、rs1613662、rs9797861、rs2288904、rs1654425、rs3136520、rs1800291、rs12445050、rs13084580、rs7585314、rs2001490、rs174536、rs6083037、rs6003、rs670659、rs4734879、rs6048、rs1558519、rs7051718、rs4869589、rs10087301、rs6088735、rs16867574、rs12675621、rs3002417、rs57328376、rs7739314、rs3211752...
【专利技术属性】
技术研发人员：孟涛，张伟，王玉，刘巍，裴景亮，邓粉妮，徐玉森，李文娟，
申请(专利权)人：湖南时代基因医学检验技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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