一种核苷类化合物及其用途制造技术

一种核苷类化合物及其用途，具有式I所述的化合物、其前药和/或其药学上可接受的盐，及其制备方法、组合物和用途。所述化合物和组合物具有预防、缓解和/或治疗冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的用途。病变效应的用途。病变效应的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种核苷类化合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物合成领域，涉及药学技术和病毒感染疾病
具体涉及一种核苷类化合物及其衍生物、前药和/或其药学上可接受的盐，及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]2019新型冠状病毒(2019Novel Coronavirus，2019
‑
nCoV，新冠病毒)，又名严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SevereAcute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS
‑
CoV
‑
2)，新型冠状病毒是一种正义单链RNA病毒，具有5
’
端的甲基化帽子和3
’
端的聚腺苷酸尾部。新冠病毒基因组由至少10个开放阅读框架(open reading frame，ORF)和一些调节基因组成，分别编码结构蛋白(核衣壳蛋白N、跨膜蛋白M、包膜蛋白E和刺突蛋白S)和非结构蛋白(糜蛋白酶样蛋白酶3CLpro或 Mpro、木瓜样蛋白酶PLpro、解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp))，这几种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶。冠状病毒侵入机体并在靶细胞中复制过程包含吸附结合、融合进入、遗传物质脱壳、生物合成、装配释放等程序。病毒感染机体后一方面影响细胞正常功能，引发细胞凋亡直接破坏组织器官；另一方面，机体产生异常的天然免疫应答，引起细胞因子风暴，导致肺部巨噬细胞和中性粒细胞大量浸润，同时导致心、肝、肾组织损伤和休克。
[0003]针对病毒生命周期涉及的关键蛋白和酶，国内外研究机构采用“老药新用”策略筛选到一些药物并推进COVID
‑
19临床研究，一些核苷类抗病毒“老药”如索菲布韦(Sofosbuvir)、Galidesvir、法匹拉韦(Favipiravir)、利巴韦林(Ribavirin)、阿兹夫定(Azvudine)等针对COVID
‑
19的治疗也相继开展了临床研究，但由于这些药物对新冠病毒的抑制活性较弱或者毒性较大，疗效有限。
[0004]在病毒蛋白中，RdRp被认为是最具战略意义的药物靶标。病毒聚合酶的结构同源性，特别是冠状病毒科其他成员的结构同源性高，如新冠病毒与SARS相似性达96％，是广谱的抗病毒药物靶点。大多数病毒感染治疗方法都会包含至少一种聚合酶抑制刑。靶向RdRp的注射药物瑞德西韦(Remdesivir)于2020年10月上市，是首个抗新冠小分子新药，尽管瑞德西韦表现出积极的治疗效果，但瑞德西韦的磷酰胺的前药部分在体内极易水解，半衰期只有1h，药物有效作用时间短，作为注射用药，仅供住院的重症病人使用，大大限制了药物的可及性和适用人群。而口服抗新冠小分子药物可以用于预防或者治疗治疗轻症到重症各类感染者，减少感染的重症和住院患者的比例，并有效控制新冠病毒传播，比注射药物有明显优势。
[0005]通过申请人前期对瑞德西韦及其前提化合物GS
‑
441524的研究(Li，et al.，J.Med.Chem.2020)，发现GS
‑
441524在小鼠体内的活性测试中产生了优于瑞德西韦的抗病毒作用。化合物GS
‑
441524虽然与瑞德西韦的作用机理类似，但其显示了更好的安全性。因此，申请人已申请了描述化合物GS
‑
441524在预防、缓解和/或治疗SARS
‑
CoV
‑
2的药物的应用专利(申请号或专利号202011000517.2)。
[0006]后期通过对GS
‑
441524进行药代动力学分析，发现其生物口服利用度很低，只能以
注射液形式使用。因此，寻求 GS
‑
441524的可口服的低毒性核苷衍生物或前药研究将具有重大意义。为了提高GS
‑
441524的PK性质，通过在核苷的羟基上引入酯型前药设计合成了一系列前药。这类前药主要目的为了使GS
‑
441524的血浆稳定性提高，从而增加药物血浆暴露量，一方面创造性地引入一些带位阻的酯型前药，以防药物在血浆中提前水解而到达不了靶细胞；另一方面，引入长链脂肪酸以期提高血浆稳定性，从而减少药物摄入次数和摄入量，最终在达到治疗效果的同时减少毒副作用。除此之外，GS
‑
441524在水溶液和有机溶剂中的溶解度极低，所涉及的前药能有效的改善化合物的理化性质，包括水溶性，Clog P等。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供具有式I结构的核苷衍生物。
[0008]本专利技术的另一目的是提供具有式I结构的前药和/或其药学上可接受的盐。
[0009]本专利技术的另一目的是提供具有式I结构的核苷衍生物、前药和/或其药学上可接受的盐的制备方法。
[0010]本专利技术的另一目的是提供具有式I结构的核苷衍生物、前药和/或其药学上可接受的盐的用途。
[0011]为达到上述目的之一，本专利技术采用以下技术方案：
[0012]第一方面，本专利技术提供一种核苷衍生物、其前药和/或其药学上可接受的盐。
[0013]一种式I所示化合物、其前药和/或其药学上可接受的盐：
[0014][0015]其中：
[0016]R1选自H、氘、F或Cl；
[0017]R2、R3、R4、R5各自独立地选自H、氘、卤素原子、R6、R7、OH、
‑
OR6、
‑
OR7、
‑
NH2、
‑
NHR6、
‑
NHR7、
‑
NR7R8、 SH、
‑
SR7、
‑
SSR7、SeR7、L型氨基酸酯或D型氨基酸酯；
[0018]R6独立地选自
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)CR7R8、
‑
C(＝O)OR7、
‑
C(＝O)NHR7、
‑
C(＝O)NR7R8、
‑
CH2OC(＝O)OR7、
‑ꢀ
CH2OC(＝O)NHR7、
‑
CH2OC(＝O)NR7R8、
‑
C(＝O)SR7、
‑
C(＝S)R7、
‑
S(＝O)R7或
‑
S(＝O)2R7；
[0019]R7、R8各自独立地选自C1‑
C
20
烷基、C3‑
C
10
环烷基、取代的C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烯烃基、取代的C3‑
C
10
环烯烃基、C3‑
C
10
环炔烃基、取代的C3‑
C
10
环炔烃基、C3‑
C
10
碳环基烷基、取代的C1‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学可接受的盐：其中：R1选自H、氘、F或Cl；R2、R3、R4、R5各自独立地选自H、氘、R6、R7、OH、
‑
OR6、
‑
OR7；R6独立地选自
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)CR7R8、
‑
C(＝O)OR7；R7、R8各自独立地选自C1‑
C
20
烷基、C3‑
C
10
环烷基、取代的C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烯烃基、取代的C3‑
C
10
环烯烃基、C3‑
C
10
环炔烃基、取代的C3‑
C
10
环炔烃基、C3‑
C
10
碳环基烷基、取代的C1‑
C
20
烷基、C2‑
C
25
烯基、C3‑
C
10
碳环基烯基、取代的C2‑
C
25
烯基、C2‑
C
25
炔基、C7‑
C
10
碳环基炔基、取代的C2‑
C
25
炔基、C6‑
C
20
芳基、取代的C6‑
C
20
芳基、C6‑
C
20
杂芳基、取代的C6‑
C
20
杂芳基，C1‑
C
20
杂环、取代的C1‑
C
20
杂环、C1‑
C
20
芳烷基、取代的C1‑
C
20
芳烷基，
‑
R
11
‑
O
‑
R
12
，
‑
R
11
‑
C(＝O)O
‑
R
12
，
‑
R
11
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R
12
，
‑
R
13
‑
C(＝O)O
‑
C
‑
(R
11
‑
C(＝O)O
‑
R
12
)2，
‑
R
13
‑
C(＝O)O
‑
C
‑
(R
11
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R
12
)2，
‑
O
‑
R
12
，
‑
C(＝O)O
‑
R
12
，
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R
12
，
‑
R
13
‑
C(＝O)O
‑
C
‑
(
‑
C(＝O)O
‑
R
12
)2，
‑
R
13
‑
C(＝O)O
‑
C
‑
(
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R
12
)2或其中任意一种的氘代物；R
11
选自C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷基或
‑
(CH2)
n
‑
，其中n为1、2、3、4、5或6；R
12
选自C1‑
C
20
烷基、C5‑
C
20
烷基、C
10
‑
C
20
烷基、C
13
‑
C
20
烷基或C
14
‑
C
17
烷基；R
13
选自
‑
(CH2)
n
‑
，其中n为1、2、3、4、5或6；R9选自H或F；R
10
选自H或F；任选地，所述式I所示化合物包括式I所示化合物的外消旋物、对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R2为H、OH或
‑
R6；和/或所述R9为H或F；和/或所述R3和R4为OH；和/或所述R1为H，F或Cl；和/或所述R5为
‑
OR6。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，式I所示化合物包括式II所示化合物，所述式II所示化合物的结构为：
其中：R1选自H、氘、F或Gl；R3、R4各自独立地选自H、氘、R6、R7、OH、
‑
OR6、
‑
OR7；R6独立地选自
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)CR7R8、
‑
C(＝O)OR7；R7、R8各自独立地选自C1‑
C
20
烷基、C3‑
C
10
环烷基、取代的C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烯烃基、取代的C3‑
C
10
环烯烃基、C3‑
C
10
环炔烃基、取代的C3‑
C
10
环炔烃基、C3‑
C
10
碳环基烷基、取代的C1‑
C
20
烷基、C2‑
C
25
烯基、C3‑
C
10
碳环基烯基、取代的C2‑
C
25
烯基、C2‑
C
25
炔基、C7‑
C
10
碳环基炔基、取代的C2‑
C
25
炔基、C6‑
C
20
芳基、取代的C6‑
C
20
芳基、C6‑
C
20
杂芳基、取代的C6‑
C
20
杂芳基，C1‑
C
20
杂环、取代的C1‑
C
20
杂环、C1‑
C
20
芳烷基、取代的C1‑
C
20
芳烷基，
‑
R
11
‑
O
‑
R
12
，
‑
R
11
‑
C(＝O)O
‑
R
12
，
‑
R
11
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R
12
，
‑
R
13
‑
C(＝O)O
‑
C
‑
(R
11
‑
C(＝O)O
‑
R
12
)2，
‑
R
13
‑
C(＝O)O
‑
C
‑
(R
11
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R
12
)2，
‑
O
‑
R
12
，
‑
C(＝O)O
‑
R
12
，
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R
12
，
‑
R
13
‑
C(＝O)O
‑
C
‑
(
‑
C(＝O)O
‑
R
12
)2，
‑
R
13
‑
C(＝O)O
‑
C
‑
(
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R
12
)2或其中任意一种的氘代物；R
11
选自C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷基或
‑
(CH2)
n
‑
，其中n为1、2、3、4、5或6；R
12
选自C1‑
C
20
烷基、C5‑
C
20
烷基、C
10
‑
C
20
烷基、C
13
‑
C
20
烷基或C
14
‑
C
17
烷基；R
13
选自
‑
(CH2)
n
‑
，其中n为1、2、3、4、5或6；R
10
选自H或F。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基；任选地，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基；任选地，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基；任选地，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R1为H，R3和R4为OH，R6为
‑
C(＝O)R7，R
10
为氢，所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种；任选地，R2为H，R9为H。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
7.根据权利要求1
‑
4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R1为F，R3和R4为OH，R6为
‑
C(＝O)R7，R
10
为氢，所述环烷基包括选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：李迎君，曹流，周启璠，陈其姝，徐铁凤，李官官，杨斯迪，朱调珍，杨彧鉴，冀彦锡，郭德银，张绪穆，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：