KIF18A抑制剂制造技术

如本文定义的式(I)酰胺化合物：和含有这些化合物的组合物，以及用于制备此类化合物的方法。本文还提供了治疗可通过抑制驱动蛋白马达蛋白质KIF18A治疗的障碍或疾病的方法，例如癌症、银屑病、特应性皮炎、自身免疫性疾病或炎症性肠病等。症性肠病等。症性肠病等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】KIF18A抑制剂
[0001]本专利技术涉及药物试剂领域，更具体地，涉及用于调节KIF18A的化合物和组合物以及用于管理细胞增殖和治疗癌症的用途和方法。

技术介绍

[0002]癌症是折磨人类最普遍的疾病之一，并且是世界范围内的主要死亡原因。在努力寻找针对许多不同癌症中的一种或更多种的有效治疗或治愈中，在过去的几十年中，许多小组已经投入大量的时间、精力和财力。然而，迄今为止，在可用的癌症治疗和疗法中，只有少数提供相当程度的成功。
[0003]癌症的特征通常在于不受调节的细胞增殖。对细胞途径负责的一个或更多个基因(通过细胞周期和中心体循环控制增殖的进展)的损坏可以引起细胞增殖的正常调节丧失。这些失调的基因可以编码各种肿瘤抑制物或癌基因蛋白，它们参与一系列事件，导致未经检查的细胞周期进展和细胞增殖。各种激酶和驱动蛋白已经被鉴定在正常分裂的细胞和癌细胞的细胞周期和有丝分裂调节和进展中起关键作用。
[0004]驱动蛋白是在细胞分裂和细胞内囊泡和细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组件、染色体分离、中心体分离和动力学的多个方面起作用(在O.Rath和F.Kozielski，Nature Review Cancer[自然癌症综述],12:527
‑
39,2012中评述的)。基于所谓的“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族，该结构域ATP酶活性驱动沿着微管(MT)单向运动。这些蛋白质的非马达结构域负责货物附接；“货物”可以包括各种不同的膜状细胞器、信号转导支架系统和染色体中的任何一种。驱动蛋白使用ATP水解能量来沿着极化微管移动货物。因此，驱动蛋白通常被称为“正端”或“负端”定向马达。
[0005]KIF18A基因属于驱动蛋白
‑
8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosome oscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活(MI Mayr等人，Current Biology[当代生物学]17,488
‑
98,2007)。KIF18A似乎是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或者KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，这是一种已知的弱点，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。因此，对寻找KIF18A蛋白的抑制剂存在着强烈的兴趣。
[0006]因此，KIF18A ATP酶活性的抑制是一种有前途的开发新的抗癌剂的方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个方面是一类新的化合物，所述化合物单独地或与微管形成结合复合物来调节KIF18A蛋白，用以治疗KIF18A介导的病症和/或疾病，包括癌症、炎症或纤毛病理
学。
[0008]本专利技术提供的化合物具有基于MT的KIF18A调节活性，特别地，具有KIF18A抑制活性。为此，本专利技术还提供了这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗性、预防性、急性或慢性治疗KIF18A介导的疾病和障碍(包括但不限于癌症)的药物组合物或药物中的用途。因此，本专利技术的化合物可用于制造抗癌药物。本专利技术还提供了用于制备式I化合物的方法，以及在此类方法中可用的中间体。
[0009]在实施例1中，本专利技术提供了一种式化合物：
[0010]或其任何药学上可接受的盐，其中：
[0011]R
X
选自H、选自H、
[0012]R
Xa
、R
Xb
、R
Xc
、R
Xd
、R
Xe
、R
Xf
、R
Xg
、R
Xh
、R
Xi
、R
Xj
、R
Xk
和R
Xl
中的每一个为H、卤基、R
Xm
、或R
Xn
；
[0013]或者可替代地，R
Xa
和R
Xb
对、R
Xc
和R
Xd
对、R
Xe
和R
Xf
对、R
Xg
和R
Xh
对、R
Xi
和R
Xj
对、以及R
Xk
和R
Xl
对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或氮杂环庚烷基环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0个N、O和S原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
NR
a
R
a
、或氧代；
[0014]或者又可替代地，R
Xa
和R
Xb
对、R
Xc
和R
Xd
对、R
Xe
和R
Xf
对、R
Xg
和R
Xh
对、R
Xi
和R
Xj
对、以及R
Xk
和R
Xl
对中的每一个可以独立地组合形成双键；
[0015]R1为基团
‑
Z
‑
R
12
；其中Z不存在、为
‑
C0‑4烷基
‑
S
‑
C0‑4烷基
‑
、C0‑4烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
SO2‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
11
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
11
SO2‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
SO2NR
11
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：或其任何药学上可接受的盐，其中：R
X
选自H、选自H、R
Xa
、R
Xb
、R
Xc
、R
Xd
、R
Xe
、R
Xf
、R
Xg
、R
Xh
、R
Xi
、R
Xj
、R
Xk
和R
Xl
中的每一个为H、卤基、R
Xm
、或R
Xn
；或者可替代地，R
Xa
和R
Xb
对、R
Xc
和R
Xd
对、R
Xe
和R
Xf
对、R
Xg
和R
Xh
对、R
Xi
和R
Xj
对、以及R
Xk
和R
Xl
对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或氮杂环庚烷基环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0个N、O和S原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
NR
a
R
a
、或氧代；或者又可替代地，R
Xa
和R
Xb
对、R
Xc
和R
Xd
对、R
Xe
和R
Xf
对、R
Xg
和R
Xh
对、R
Xi
和R
Xj
对、以及R
Xk
和R
Xl
对中的每一个可以独立地组合形成双键；R1为基团
‑
Z
‑
R
12
；其中Z不存在、为
‑
C0‑4烷基
‑
S
‑
C0‑4烷基
‑
、C0‑4烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
SO2‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
11
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
11
SO2‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
SO2NR
11
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
(C＝O)NR
11
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
11
(C＝O)
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
、
‑
N＝S(＝O)<、
‑
(C＝O)
‑
、或
‑
C(＝N
‑
OH)
‑
；R2为基团
‑
Y
‑
R
13
，其中Y为
‑
C0‑4烷基
‑
S
‑
C0‑4烷基
‑
、C0‑4烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
SO2‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
13c
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
SO2NR
13c
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
13c
SO2‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
(C＝O)NR
13c
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
13c
(C＝O)
‑
C0‑4烷基
‑
、
‑
或
‑
N＝S(＝O)<；R3为H、卤基、C1‑4烷基、或C1‑4卤代烷基；R4为H、卤基、C1‑4烷基、或C1‑4卤代烷基；R5为H、卤基、C1‑8烷基、或C1‑4卤代烷基；R6为H、卤基、C1‑8烷基、或C1‑4卤代烷基；R7为H、卤基、C1‑4烷基、或C1‑4卤代烷基；R8为H、卤基、C1‑8烷基、或C1‑4卤代烷基；或者可替代地，R2和R8可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
NR
a
R
a
、或氧代；R9为H、卤基、C1‑4烷基、或C1‑4卤代烷基；L为
‑
(C＝O)
‑
NR
10
‑
或
‑
NR
10
‑
(C＝O)
‑
；R
10
为H或C1‑4烷基；R
11
为H或C1‑4烷基；R
12
为H、卤基、OH、CN、R
12a
、或R
12b
；R
13
为卤基、R
13a
或R
13b
；R
13c
为H或C1‑4烷基；R
12a
和R
13a
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或者8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自由以下组成的组的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6烷基OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
b
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)C(＝O)R
b
、
‑
N(R
a
)C(＝O)OR
b
、
‑
N(R
a
)C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)S(＝O)2R
b
、
‑
N(R
a
)S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基N(R
a
)C(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基OC(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基C(＝O)OR
a
、饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环、和氧代；R
12b
和R
13b
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1‑6烷基：F、Cl、Br、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R
a
在每种情况下独立地为H或R
b
；并且R
b
在每种情况下独立地为C1‑6烷基、苯基或苄基，其中C1‑6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、
‑
OH、
‑
OC1‑4烷基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑4烷基、
‑
OC(＝O)C1‑4烷基、或
‑
N(C1‑4烷基)C1‑4烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1‑4烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、
‑
OC1‑4烷基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑4烷基、
‑
OC(＝O)C1‑4烷基、或
‑
N(C1‑4烷基)C1‑4烷基。2.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
X
选自H、其中R
Xa
、R
Xb
、R
Xc
、和R
Xd
中的每一个为H、卤基、R
Xm
、或R
Xn
；或者可替代地，R
Xa
和R
Xb
对、以及R
Xc
和R
Xd
对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到吡咯烷基、哌啶基、或吗啉基环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0个N、O和S原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
NR
a
R
a
、或氧代；或者又可替代地，R
Xa
和R
Xb
对或R
Xc
和R
Xd
对中的每一个可以独立地组合形成双键。3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
Xa
、R
Xb
、R
Xc
、和R
Xd
中的每一个选自d)H、F、Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3或环丙基；或e)可替代地，R
Xa
和R
Xb
对、以及R
Xc
和R
Xd
对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，其中每个环螺接至吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环；并且其中每个所述环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基或甲氧基；或f)可替代地，R
Xa
和R
Xb
对或R
Xc
和R
Xd
对中的每一个可以独立地组合形成>C＝CH或>C＝CH
‑
CH3；并且其中R
Xe
、R
Xf
、R
Xg
、R
Xh
、R
Xi
、R
Xj
、R
Xk
和R
Xl
中的每一个为H、F、或甲基。4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为
‑
NR
10
‑
(C＝O)
‑
。5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为
‑
(C＝O)
‑
NR
10
‑
。6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为
‑
NR
10
‑
(C＝O)；具有式(Ia)：其中R
X
为7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为
‑
(C＝O)
‑
NR
10
‑
；具有式(Ib)：
其中R
X
为8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
X
为为9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
10
为H或甲基。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z不存在、为
‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
SO2、
‑
NH
‑
、
‑
NHSO2‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
SO2N(CH3)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
(C＝O)NH
‑
、
‑
(C＝O)N(CH3)
‑
、
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
、
‑
CH2‑
N(CH3)
‑
、或
‑
C(＝N
‑
OH)
‑
。11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
12
选自：a)H、F、Br、OH、或CN；b)R
12a
选自含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、甲基、乙基、
‑
CF3、
‑
CH2OH、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
NH2、或氧代；或c)R
12b
选自被选自F、Cl、Br、
‑
CF3或
‑
OH的0、1、2或3个基团取代的C1‑6烷基。12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
12
为：R
12a
选自环丙基、氧杂环丁烷基、咪唑基、异噻唑烷基、氮杂环丁烷基、噁唑基、吡唑基或双吖丙啶基；其各自独立地被选自以下的0、1、2或3个基团取代：甲基、乙基、
‑
CF3、或氧代；或R
12b
选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、
‑
乙烯基，其被选自F、Cl、Br、
‑
CF3或
‑
OH的0、1、2或3个基团取代。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为基团
‑
Z
‑
R
12
，其中Z不存在、为
‑
SO2‑
、
‑
CH2SO2‑
、
‑
(C＝O)NH
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NHSO2‑
或
‑
SO2NH
‑
；并且R
12
为环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或咪唑基环，其各自独立地被选自以下的0、1或2个基团取代：甲基、
‑
CF3、或氧代；或R
12
为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，其各自独立地被0、1、2或3个F、
‑
CF3或OH基团取代。14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为基团
‑
Z
‑
R
12
，其中Z为
‑
NHSO2‑
并且R
12
为
‑
CH2‑
CH2‑
OH或
‑
CH(CH3)CH2OH。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y不存在、为
‑
SO2NH
‑
、NH
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
、或
‑
O
‑
。16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
13
为H或F；R
13a
选自吗啉基、哌啶基、环戊基、环丙基、氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；其中每个所述环被0、1、2或3个选自甲基或
‑
OH的OH基团取代；或R
13b
选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或异戊基；其各自独立地被0、1、2或3个OH基团取代。17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2和R8可以与它们各自附接的碳原子
组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的6元单环；其中所述6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、或氧代。18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为H。19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为H。20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6为H或F。21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7为H或F。22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8是H、F或甲基；或者可替代地，R2和R8可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的6元单环；选自下组：23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为：a)基团
‑
Y
‑
R
13a
，其中Y不存在或为
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
；并且R
13
为哌啶基或氮杂环丁烷基；其中每个所述环独立地被0、1、2或3个F基团取代；b)基团
‑
Y
‑
R
13b
，其中Y为
‑
SO2NH
‑
、
‑
O
‑
、NH
‑
；并且其中R
13b
为被0、1、2或3个OH基团取代的叔丁基；或c)可替代地，与R2和R8附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的6元单环；其为其中所述6元单环是未经取代的。24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为
‑
SO2NH
‑
叔丁基基团或
‑
NH
‑
叔丁基
‑
OH基团。25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8为H。26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9为H。27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
10
为H。28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：N
‑
(3
‑
(N
‑
(叔丁基)氨磺酰基)苯基)
‑4‑
((3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)磺酰基)
‑2‑
(6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑6‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(3
‑
(N
‑
(叔丁基)氨磺酰基)苯基)
‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑6‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(3
‑
异丙基苯基)
‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑6‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(3
‑
环丙基苯基)
‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑6‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(3
‑
(叔丁基)苯基)
‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑6‑
基)苯甲酰胺；

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：