用于治疗输血依赖型Β-地中海贫血（TDT）的膜铁转运蛋白抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的膜铁转运蛋白抑制剂化合物用于治疗输血依赖型β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗输血依赖型
Β
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地中海贫血（TDT）的膜铁转运蛋白抑制剂


[0001]本专利技术涉及通式(I)化合物作为膜铁转运蛋白(ferroportin)抑制剂用于治疗输血依赖型β
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地中海贫血(TDT)以及与其相关的症状和病理状况的用途。
[0002]背景和现有技术
[0003]铁是几乎所有生物体的必需微量元素，并且特别是与生长和血液形成相关。在这种情况下，铁代谢的平衡主要是由老化红细胞的血红蛋白、从肝中的铁储存和十二指肠对膳食铁的吸收中铁的回收水平方面进行调节。释放的铁通过肠吸收，特别是通过特异性转运系统(DMT
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1、膜铁转运蛋白)，转移到血液循环中，从而输送到适当的组织和器官(转铁蛋白(运铁蛋白，transferrin)、转铁蛋白受体(transferrinreceptors))。在人体中，元素铁是非常重要的，尤其是对于氧运输、氧摄取、细胞功能如线粒体电子传递、认知功能等，并且最终对于整个能量代谢。哺乳动物生物体不能主动排出铁。铁代谢基本上由铁调素(hepcidin)通过巨噬细胞、肝细胞和肠细胞中铁的细胞释放来控制。铁调素作用于通过肠和通过胎盘的铁的吸收，并且作用于从网状内皮系统释放铁。铁调素的形成与生物体铁水平直接相关地调节，即如果向生物体供应足够的铁和氧，则形成更多的铁调素，如果铁和氧水平低，或在红细胞生成增加的情况下，则形成更少的铁调素。在小肠粘膜细胞和巨噬细胞中，铁调素结合转运蛋白(transport protein)膜铁转运蛋白(ferroportin)，该膜铁转运蛋白通常将铁从细胞内部转运到血液中。转运蛋白膜铁转运蛋白是由571个氨基酸组成的跨膜蛋白，其在肝、脾、肾、心脏、肠和胎盘中表达。特别是，膜铁转运蛋白位于肠上皮细胞的基底外侧膜中。因此，以这种方式定位的膜铁转运蛋白起到将膳食铁输出到血液中的作用。如果铁调素与膜铁转运蛋白结合，则膜铁转运蛋白被转运到细胞内部，在细胞内部发生膜铁转运蛋白的分解，使得几乎完全阻断了铁从细胞中的释放。如果膜铁转运蛋白被铁调素灭活或抑制，使得其不能输出储存在粘膜细胞中的铁，则肠中铁的吸收被阻断。铁调素的减少导致活性膜铁转运蛋白增加，从而允许储存的铁的释放增加以及膳食铁的吸收增加，从而增加血清铁水平。在病理情况下，增加的铁水平导致铁过载。
[0004]例如，器官如肝和心脏中过度的铁摄取导致铁的累积。此外，在患有神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的患者中已经观察到脑中铁的累积。循环铁的主要部分与转铁蛋白相关，转铁蛋白是一种经典的铁转运分子，其防止游离铁的存在。未与转铁蛋白(或与其他传统铁结合分子如血红素、脱铁铁蛋白、血铁黄素等)结合的铁部分统称为非转铁蛋白结合铁(NTBI)。在铁过载状态和疾病的另一方面，许多问题和病理状况起因于血浆和血清中过量水平的游离铁，即NTBI。
[0005]此类过量游离铁的一个特别有害的方面是不期望的自由基形成。特别是铁(II)离子催化活性氧(ROS)的形成(尤其通过Fenton反应)。这些ROS导致DNA、脂质、蛋白质和碳水化合物的损伤，这在细胞、组织和器官中具有深远的影响。ROS的形成是众所周知的，并且在文献中被描述为引起所谓的氧化应激。NTBI被广泛描述为表现出诱导此类具有细胞损伤毒性潜力的ROS的高倾向，其中主要器官受铁毒性的影响，包括心脏、胰腺、肾和参与造血的器
maintainsiron absorption during iron deficiency and overload”，J Clin Invest，2019年，第129卷第1 期，第336
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348页)。EPO刺激成红血细胞增殖并诱导红系调节因子erythroferrone (ERFE)的产生，该ERFE继而又抑制铁调素(Kautz L.、Jung G、Valore E.V.、 Rivella S.、Nemeth E.和Ganz T.，“Identification of erythroferrone as an erythroid regulatorof iron metabolism”，Nat Genet，2014年)。因此，通过诱导铁调素合成或补充铁调素模拟物来校正不平衡的铁吸收被评价为使β
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地中海贫血中失调的铁代谢正常化的有吸引力的治疗方法。
[0008]实验药物如含有非天然氨基酸的缩短的铁调素衍生肽(minihepcidin)或通过抑制 Tmprss6表达增加内源性铁调素合成的寡核苷酸已被证明可校正中间型非输血依赖型β
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地中海贫血的Hbb th3/+小鼠模型中的贫血和减少铁过载(Casu C.、Oikonomidou P. R.、Chen H.、Nandi V.、Ginzburg Y.、Prasad P.、Fleming R.E.、Shah Y. M.、Valore E. V.、Nemeth E.等人，“Minihepcidin peptides as disease modifiers in mice affected by β
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thalassemia and polycythemia vera”，Blood，2016年，第128卷第2期，第265
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276页以及Schmidi P.J.、Toudjarska I.、Sendamarai A.K.、Racie T.、Milstein S.、Bettencourt B. R.、Hettinger J.、Bumcrot D.和Fleming M.D.，“An RNAi therapeutic targeting Tmprss6decreases iron overload in Hfe(
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/
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)mice and ameliorates anemiaand iron overload in murinebeta
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thalassemiα intermediα”，Blood，2013年，第121卷第7期，第1200
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1208页以及GuoS.、Casu C.、Gardenghi S.、Booten S.、Aghajan M.、Peralta R.、WattA.、Freier S.、 Monia B.P.和Rivella S.，“Reducing TMPRSS6 ameliorates hemochromatosis and beta
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thalassemia in mice”，J Clin Invest，2013年，第123卷第4期，第1531
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1541页)。
[0009]将铁调素模拟肽施用给th3/+小鼠，一种非输血依赖型β
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地中海贫血模型，导致无效红细胞生成的减轻、红细胞存活时间的增加和贫血的改善。在该模型中，预防由于膳食铁吸收减少而导致的铁过载证明是铁调素模拟疗法的额外益处。
[0010]另外，合成人铁调本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗输血依赖型β
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地中海贫血的根据式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和多晶型物：其中X1是N或O；并且X2是N、S或O；条件是X1和X2不同；R1选自
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氢，和
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任选取代的烷基；n是1至3的整数；A1和A2独立地选自烷二基基团R2是
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氢，或
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任选取代的烷基；或A1和R2与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的4元至6元环；R3表示1个、2个或3个任选的取代基，所述取代基可以独立地选自
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卤素、
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氰基、
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任选取代的烷基、
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任选取代的烷氧基，和
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羧基基团；R4选自
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氢、
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卤素、
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C1‑
C3‑
烷基，和
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卤素取代的烷基。2.根据权利要求1所述用途的式(I)化合物或其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物，其中所述治疗包括将一种或多种式(I)化合物、其盐、溶剂合物、水合物或多晶型物施用给患有β
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地中海贫血和/或血红蛋白Eβ
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地中海贫血并需要定期输血的患者。3.根据前述权利要求中任一项所述用途的式(I)化合物或其盐、溶剂合物、水合物和多
晶型物，其中所述患者患有重型β
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地中海贫血和/或严重血红蛋白Eβ
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地中海贫血。4.根据前述权利要求中任一项所述用途的式(I)化合物或其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物，其中患有β
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地中海贫血并需要定期输血的所述患者的特征在于a)来自以下的基因型：β
°
/β
°
、β
+
/β
+
、β
°
/β
+
和β
°
/HbE，或b)包含两种严重血红蛋白β链突变的共同遗传的基因型，以及任选地另外具有胎儿血红蛋白的遗传持续性。5.根据前述权利要求中任一项所述用途的式(I)化合物或其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物，其中患有β
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地中海贫血并需要定期输血的所述患者的特征在于a)显示可检测到的NTBI水平，和/或b)Hb水平低于7g/dL，和/或c)MCV介于50fL至70 10fL之间，和/或d)MCH介于12pg至20pg之间。6.根据前述权利要求中任一项所述用途的式(I)化合物或其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物，其中定期输血包括a)在不同后续时间间隔内重复相等红细胞(RBC)单位的输血，或b)在相等后续时间间隔内重复相等RBC单位的输血，或c)在相等后续时间间隔内重复不同RBC单位的输血，或d)在不同后续时间间隔内重复不同RBC单位的输血。7.根据前述权利要求中任一项所述用途的式(I)化合物或其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物，其中定期输血意指每24周超过5次输血。8.根据前述权利要求中任一项所述用途的式(I)化合物或其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物，其中所述治疗包括将一种或多种式(I)化...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦尼亚，
申请(专利权)人：威佛国际股份公司，
类型：发明
国别省市：