作为食欲肽拮抗剂的咪唑衍生物、组合物以及方法技术

本公开涉及化合物的取代的咪唑并[2,1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为食欲肽拮抗剂的咪唑衍生物、组合物以及方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年6月4日提交的美国临时申请序列号62/856,830的优先权，其全部内容在此并入本申请。


[0003]本公开涉及使用食欲肽拮抗剂作为治疗剂来治疗或改善人和动物疾病的化合物、组合物以及方法。特别地，两种类型的食欲肽受体在药理学上都涉及任何病理性障碍或与任何病理性障碍相关联。这些重要的治疗应用包括但不限于治疗涉及食欲肽受体或由食欲肽受体调节的中枢神经系统(CNS)障碍和神经系统疾病，包括但不限于对食欲肽受体拮抗剂有响应的障碍，例如物质成瘾和依赖、认知障碍、阿尔茨海默病(AD)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、恐慌、焦虑、自闭症和抑郁症。

技术介绍

[0004]食欲肽(也称为下丘脑泌素)包含两种兴奋性下丘脑神经肽：食欲肽A(OX
‑
A；33个氨基酸的肽)和食欲肽B(OX
‑
B；28个氨基酸的肽)。它们在1998年被正在寻找新的信号分子的两个研究小组同时发现，(1)Sakurai和同事(他们把它们命名为食欲肽
‑
A和食欲肽
‑
B)(Sakurai,T.et al,Cell 1998,92,573)，和(2)de Lecea和同事(他们把它们分别命名为下丘脑泌素1和下丘脑泌素2)(de Lecea,L.et al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998,95,322.)。这些神经肽是两个被命名为OX1R和OX2R的G蛋白偶联受体(GPCR)(也分别称为Hcrt1和Hcrt2)的内源性配体，并且从被称为前食欲肽多肽的同一前体肽的蛋白水解衍生而来(Sakurai T.,et al.The Journal of biological chemistry.1999；274,17771
‑
17776)。尽管结构上相关，但这些内源性配体对两种GPCR的结合亲和力不同。OX1R与食欲肽A的结合亲和力比食欲肽B高约100倍，而食欲肽A和食欲肽B与OX2R的结合亲和力相同(Kodadek,T.；Cai,D.Mol.BioSyst.,2010,6,1366
‑
1375)。在发现食欲肽后不久，由于食欲肽在调节睡眠和觉醒中的作用已被充分研究和理解，并且食欲肽信号的小分子调节剂的发现促进了这类化合物的发展，因而食欲肽信号的调节最初被认为是发作性睡病或失眠症患者的潜在新治疗方法。发作性睡病患者的下丘脑食欲肽神经元活性降低，从而降低了脑脊液中循环食欲肽的含量。相反，食欲肽神经元的激活维持觉醒和激发。食欲肽信号对摄食和能量稳态的影响也在更早的时候被确定，并被发现与睡眠
‑
觉醒周期相协调(Kodadek,T.；Cai,D.Mol.BioSyst,2010,6,1366
‑
1375)。最近的研究已经确定了食欲肽信号在其他关键生理途径中的作用，如神经内分泌功能(Inutsuka,A.；Yamanaka,A.Front.Endocrinol.2013,4:18.doi:10.3389/fendo.2013.00018)、葡萄糖代谢(Tsuneki,H.,et al.,Endocrinology,2016,157,4146
‑
4157)、应激
‑
适应性反应(Xiao,F.,et al.Neuropharmacology,2013,67,16
‑
24)，和成瘾/寻求奖励(Aston
‑
Jones,G.,et al.Brain Res.,2010,1314,74
‑
90)。小分子食欲肽拮抗剂基于其总体受体选择性特征大致分为三类：(1)DORA(双作用或非选择性OX1R/OX2R拮抗剂)，(2)SORA
‑
1(选择性OX1R拮抗剂)，和(3)SORA
‑
2(选择性OX2R拮抗剂)。已
经表明，虽然OX2R敲除小鼠和OX1R/OX2R双敲除小鼠都表现出发作性睡病表型，但是在OX1R敲除中效果非常弱(Wang C.,et al.Neurosci.,2018,11,220.doi:10.3389/fnmol.2018.00220)。此外，DORA和SORA
‑
2化合物都抑制觉醒，但SORA
‑
1化合物不抑制觉醒，因此表明发作性睡病效应是通过OX2R或OX1R和OX2R的组合介导的，而不是单独通过OX1R介导的。因此，很明显的，选择性食欲肽拮抗剂的发现和开发对该领域的发展至关重要，但最重要的是对涉及食欲肽受体的失调生物过程的治疗剂的开发；尤其是对于非睡眠相关的适应症，如物质成瘾。

技术实现思路

[0005]本公开通过提供式I的化合物来解决上述治疗需求：
[0006][0007]其中变量如本文所定义，包括其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、加合物、多晶型物和异构体。式I的化合物可用于治疗本文所述的病症，例如通过作为食欲肽受体拮抗剂的活性。在一些实施方案中，式I的化合物和包含该化合物的组合物可用于治疗如本文所述的那些病症，例如通过作为食欲肽受体拮抗剂的活性。因此，该化合物和/或其组合物在本文中可称为“食欲肽受体拮抗剂”。
[0008]本公开还提供了包含上述化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在本专利技术的另一方面，提供了在有需要或有患病风险的受试者中治疗CNS障碍，尤其是物质成瘾和依赖、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、恐慌、焦虑和抑郁、认知障碍以及阿尔茨海默病(AD)的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的食欲肽受体拮抗剂或其药学上可接受的盐的步骤。在本专利技术的某些实施方案中，食欲肽受体拮抗剂或其药学上可接受的盐可以配制成定期施用，例如视临床有益配制成每3、6至24小时定期施用。如本领域普通技术人员所理解的，在本文考虑了其他方面和实施方案。
具体实施方式
[0009]本公开涉及式(I)的稠合六(6)和五(5)元环体系衍生物(其中本文专利技术中描述的稠合的6和5元环能够进行结构描述)，涉及其药学上可接受的盐，涉及它们的制备，涉及包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，以及涉及它们作为药物和治疗剂的用途，具体地(即，在优选实施方案中)涉及它们作为食欲肽受体拮抗剂(“食欲肽受体拮抗剂”)的用途。这些如式(I)描述的新药剂是人食欲肽受体的非肽拮抗剂，并有可能用于治疗与食欲肽功能障碍有关的障碍；包括但不限于以下这些障碍，如物质成瘾、焦虑、恐慌、认知功能障碍、情绪或食欲障碍、睡眠障碍、阿尔茨海默病(AD)、代谢综合征和高血压；尤其是这些化合物
在焦虑障碍、成瘾障碍和睡眠障碍的治疗中可能具有巨大的治疗价值。
[0010]在一些实施方案中，本公开提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合，
[0011][0012]其中：
[0013]R1＝芳族(aromatic本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：其中：R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；可选地，其中杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代的或被两个R1取代基二取代的，其中每个R1取代基独立地选自由(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中所述卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；R2和R3独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多三个R2‑
R3取代基取代，其中每个R2‑
R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取代的、被两个R4取代基二取代的或被三个R4取代基三取代的，其中每个R4取代基独立地选自由(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基、(C3‑7)环烷基和(C3‑7)杂环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；R5选自由CH3、烷基基团和取代的烷基组成的组；R6选自由H、卤素、烷基基团和取代的烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；R5和R6可选地作为烷基基团连接形成(C1‑3)烷基桥环结构；X不存在以提供吡咯烷环，为CH2以提供哌啶环，或为O以提供吗啉环；其中在哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子可选地是绝对(S)构型；并且其中吗啉环的2号位的碳原子可选地是绝对(R)构型；Y不存在或选自由NH、O、CH2OR4、CH2和NR4R7组成的组，其中R7是H或烷基；和，每个Z1和Z2独立地选自由H、F、(C1‑4)烷基、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C2‑7)环烷基组成的组；并且其中：A
‑
B
‑
J
‑
D
‑
E是五元杂芳基；B
‑
J
‑
G
‑
K
‑
L是五元环，选自由芳族、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基组成的组；并且其中，可选地：
A是N；和/或，B是C或N；和/或，J是C或N；和/或，D是C；和/或，E是C；和/或，G选自由C、N、CH、CR2R3、CR2、CR3和O组成的组；K选自由C、CH、CR2R3、CR2、CR3和O组成的组；以及，L选自由O、S、CR2R3、CHR2和CHR3组成的组。2.式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：其中：R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组，可选地，其中杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代的或被两个R1取代基二取代的，其中每个R1取代基独立地选自由(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中所述卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；R2和R3独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多三个R2‑
R3取代基取代，其中每个R2‑
R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取代的、被两个R4取代基二取代的或被三个R4取代基三取代的，其中每个R4取代基独立地选自由(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基、(C3‑7)环烷基和(C3‑7)杂环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；R5选自由CH3、烷基基团和取代的烷基组成的组；R6选自由H、卤素、烷基基团和取代的烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；R5和R6可选地作为烷基基团连接形成(C1‑3)烷基桥环结构；X不存在以提供吡咯烷环，为CH2以提供哌啶环，或为O以提供吗啉环；其中哌啶或吡咯烷
的2号位的碳原子可选地是绝对(S)构型；并且其中吗啉环的2号位的碳原子可选地是绝对(R)构型；Y不存在或选自由NH、O、CH2OR4、CH2和NR4R7组成的组，其中R7是H或烷基；和，每个Z1和Z2独立地选自由H、F、(C1‑4)烷基、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C2‑7)环烷基组成的组；并且其中：G选自由C、N、CH、CR2R3、CR2、CR3、O组成的组；K选自由C、CH、CR2R3、CR2、CR3和O组成的组；以及，L选自由O、S、CR2R3、CHR2和CHR3组成的组。3.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：其中：R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；可选地，其中杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代的或被两个R1取代基二取代的，其中每个R1取代基独立地选自由(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中所述卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；R2和R3独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多三个R2‑
R3取代基取代，其中每个R2‑
R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取代的、被两个R4取代基二取代的或被三个R4取代基三取代的，其中每个R4取代基独立地选自由(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基、(C3‑7)环烷基和(C3‑7)杂环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；R5选自由CH3、烷基基团和取代的烷基组成的组；R6选自由H、卤素、烷基基团和取代的烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；R5和R6可选地作为烷基基团连接形成(C1‑3)烷基桥环结构；X不存在以提供吡咯烷环，为CH2以提供哌啶环，或为O以提供吗啉环；其中哌啶或吡咯烷
的2号位的碳原子可选地是绝对(S)构型；并且其中吗啉环的2号位的碳原子可选地是绝对(R)构型；Y不存在或选自由NH、O、CH2OR4、CH2和NR4R7组成的组，其中R7是H或烷基；以及，每个Z1和Z2独立地选自由H、F、(C1‑4)烷基、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C2‑7)环烷基组成的组。4.式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：其中：R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；可选地，其中杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代的或被两个R1取代基二取代的，其中每个R1取代基独立地选自由(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中所述卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；R2和R3独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多三个R2‑
R3取代基取代，其中每个R2‑
R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1‑4)烷基、(C1‑4)烷氧基、卤素、(C1‑3)氟烷基、(C1‑3)氟烷氧基和(C3‑7)环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：海格生物科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：