一种LS007杂质化合物A及其制备工艺和应用制造技术

本发明专利技术属于化学制药技术领域，具体涉及一种LS007杂质化合物A及其制备工艺和应用。本LS007杂质化合物A的制备工艺包括：以物质A1

【技术实现步骤摘要】
一种LS007杂质化合物A及其制备工艺和应用


[0001]本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种LS007杂质化合物A及其制备工艺、原料配方、应用。

技术介绍

[0002]增殖性疾病如癌症的特征是不受控的和失调的细胞增殖。蛋白激酶是癌症研究的一类重要的酶。蛋白激酶家族是人类基因组中最大的家族之一，大多数激酶都有保守的功能结构域，由250
‑
300个氨基酸残基构成催化结构域，该结构域包含ATP的结合位点，ATP的磷酸基团以共价方式被转移至底物分子，使底物磷酸化。蛋白激酶可根据作用的底物类型进行分类，例如丝氨酸激酶、苏氨酸激酶、酪氨酸激酶等。
[0003]激酶是催化磷酸基团从含有磷酸的高能分子转移到特定底物的酶，介导细胞内信号通路激活，多种细胞外刺激和其它刺激，作为可调整或调节靶蛋白质生物学功能的分子开关作用，触发激酶使底物磷酸化。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节等有关的细胞应答。若激酶介导异常细胞应答，将导致多种疾病，包括但不限于变态反应和哮喘、阿尔茨海默病、自身免疫疾病、骨疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病、激素相关性疾病、代谢疾病、神经学疾病和神经变性疾病等。
[0004]现有技术中已知众多能够通过阻断ATP结合来抑制蛋白激酶功能的分子。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是与多种细胞周期蛋白亚单位相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞周期过程和转录周期中起关键作用。在真核细胞中的多种重要调节途径，包括细胞周期控制、细胞凋亡、神经元生理学、分化和转录中牵涉10种不同的CDK(CDK1
‑
9和11)。)。另外，病毒的复制过程也需要CDKs，特别是CDK2、CDK7和CDK9。已有报道显示，限制病毒复制的CDKs抑制剂，能作用于许多病毒，包括人免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒、疱疹病毒和水痘
‑
带状疱疹病毒。
[0005]其中，CDK9的抑制剂是目前治疗心血管疾病、包括心脏肥大的潜在治疗的一种新策略。心脏肥大的特征是mRNA和蛋白质合成的总量增加，CDK7和CDK9是转录的主要驱动因子，与心脏肥大密切相关。因此，抑制CDK9及其相关细胞周期蛋白是心血管疾病的有效治疗策略。
[0006]CDKs的抑制剂还可用于治疗神经变性紊乱的疾病，如阿尔茨海默病。与阿尔茨海默病有关的双股螺旋形细丝(Paired Helical Filaments)的出现是由于CDK5/p25使Tau蛋白高度磷酸化而引起的。
[0007]公开号为CN103373994A(整体援引加入本文)的中国专利技术专利公开了一类具有CDK
‑
9抑制功能的化合物及其制备方法；公开号为CN108658966A的中国专利技术专利公开了化合物3
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基
‑2‑
(甲基氨基)噻唑
‑5‑
基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
苯磺酰胺(以下简称化合物LS007)的酒石酸盐和晶型，其具有良好的性能，具有开发成为选择性CDK9激酶抑制剂的潜力。
[0008]但，目前针对化合物3
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基
‑2‑
(甲基氨基)噻唑
‑5‑
基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
苯磺酰胺合成过程中的杂质及其质量控制研究仍然是空白。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种LS007杂质化合物A及其制备工艺和应用。
[0010]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种化合物(即LS007杂质化合物A)的制备工艺，包括：以物质A1
‑
5、盐酸、亚硝酸钠溶液为主原料进行第六反应；其中所述物质A1
‑
5的结构式为
[0011]第二方面，本专利技术提供了一种化合物，所述化合物的结构式为
[0012]第三方面，本专利技术提供了一种如前所述的化合物在作为药用化合物分析用标准品的应用。
[0013]本专利技术的有益效果是，首次提供了一种化合物及其合成方法，该化合物为LS007合成过程中的主要杂质之一，对LS007的质量控制具有重要意义。本专利技术的化合物以物质A1
‑
5、盐酸、亚硝酸钠溶液为主原料进行第六反应制备所述化合物，可以用于药用化合物分析的标准品。
[0014]本专利技术的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本专利技术而了解。本专利技术的目的和其他优点在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
[0015]为使本专利技术的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。
附图说明
[0016]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0017]图1是本专利技术的化合物的制备工艺流程图；
[0018]图2是本专利技术的物质A1
‑
5的制备工艺流程图；
[0019]图3是本专利技术的物质A1
‑
4的制备工艺流程图；
[0020]图4是本专利技术的物质A1
‑
3的制备工艺流程图；
[0021]图5是本专利技术的物质A1
‑
2的制备工艺流程图；
[0022]图6是本专利技术的物质A1
‑
1的制备工艺流程图；
[0023]图7是本专利技术的化合物的红外光谱图；
[0024]图8是本专利技术的化合物的核磁共振氢谱图；
[0025]图9是本专利技术的化合物的核磁共振碳谱图；
[0026]图10是本专利技术的化合物的质谱图；
[0027]图11是将本专利技术合成得到的杂质化合物A、化合物A1
‑
3作为标准对照品加入LS007后的系统适用性HPLC色谱图；
[0028]图12是按照现有技术合成得到的LS007的HPLC色谱图。
具体实施方式
[0029]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0030]第一部分
[0031]现有技术的缺点，为此，见图1，本专利技术提供了一种化合物的制备工艺，包括：以物质A1<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种LS007杂质化合物A的制备工艺，其特征在于，包括：以物质A1
‑
5、盐酸、亚硝酸钠溶液为主原料进行第六反应；其中所述物质A1
‑
5的结构式为2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述第六反应包括：将物质A1
‑
5、盐酸在冰浴下滴加亚硝酸钠溶液，并在室温下进行反应得到所述化合物；所述A1
‑
5、亚硝酸钠的摩尔比为1：2～3；所述第六反应的反应式为3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述物质A1
‑
5的制备方法包括：以物质A1
‑
3、物质A1
‑
4、乙二醇单甲醚为主原料进行第五反应；其中所述物质A1
‑
3的结构式为所述物质A1
‑
4的结构式为所述第五反应包括：将所述物质A1
‑
3、所述物质A1
‑
4、乙二醇单甲醚混合搅拌；升温至回流进行反应得到所述物质A1
‑
5；所述物质A1
‑
3、所述物质A1
‑
4的摩尔比为1：1～1.2；所述第五反应的反应式为：4.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，
所述物质A1
‑
4的制备方法包括：以间氨基苯磺酰胺、单氰氨、三甲基氯硅烷为主原料进行第四反应；所述第四反应包括：将间氨基苯磺酰胺、单氰氨和溶剂混合搅拌；降温至0
±
10℃并滴加三甲基氯硅烷；升温至回流，并保温进行反应，得到所述物质A1
‑
4；所述间氨基苯磺酰胺、单氰氨、乙腈的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2。所述第四反应的反应式为5.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，所述物质A1
‑
3的制备方法包括：以物质A1
‑
2、氟试剂为主原料进行第三反应；其中所述物质A1
‑
2的结构式为所述第三反应包括：将物质A1
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王辉，吕锦晨，须明玉，刘军，
申请(专利权)人：常州英诺升康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：