一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法技术

技术编号:32888721 阅读:19 留言:0更新日期:2022-04-02 12:27
本发明专利技术首次公开了一种全新的14

【技术实现步骤摘要】
一种14

epi

氟骨化醇异构体杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学领域,涉及14

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氟骨化醇异构体杂质的制备方法。
技术背景
[0002]氟骨化醇(Falecalcitriol),是由大正(Taisho)、Kissei和大日本住友(Dainippon Sumitomo)联合研发的骨化三醇类似物,在体内及体外均有较高的效力,在体内有更长的作用时间。该药改善了由于缺少维生素D而引起的骨科疾病和症状,同时可用于促进改的吸收以补充缺乏的钙,防止骨质疏松。用于治疗透析期间患者的继发性甲状旁腺功能亢进,甲状旁腺功能减退,佝偻病和骨软化症。其结构式如下:
[0003][0004]在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节,质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品,为了得到足量的杂质标准品,开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。
[0005]14

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氟骨化醇异构体杂质为汇聚法制备氟骨化醇的工艺杂质,由氟骨化醇起始物料CD环中的14

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CD环以及反应过程中14位氢异构化引入,是氟骨化醇原料药质量标准建立必须研究的特定杂质。但是14

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氟骨化醇异构体杂质的合成方法尚无文献报道,目前制备14

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氟骨化醇异构体杂质的方法是从API中通过制备液相进行分离,由于14

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氟骨化醇异构体杂质在API中的含量很低,所以制备氟骨化醇原料药质量标准研究所需的杂质对照品难度极大,成本极高。
[0006]
技术实现思路

[0007]为满足氟骨化醇原料药质量标准建立时对14

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氟骨化醇异构体杂质的需要,本专利技术提供了一种14

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氟骨化醇异构体杂质定向合成的方法,为药品研发提供必需的标准品,同时大幅降低了制备该杂质的研发成本。
[0008]本专利技术14

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氟骨化醇异构体杂质的制备方法(式1),包括如下步骤:
[0009][0010]步骤一:化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下反应得到化合物2。
[0011]室温下将化合物1以有机溶剂一溶于反应器中,添加碱,于20~45℃下搅拌反应8~24h,以稀酸溶液淬灭反应,经过萃取、水洗、干燥等后处理操作,硅胶柱纯化得到化合物2。
[0012]步骤一中,所用碱可为叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6

二甲基吡啶、2,4,6

三甲基吡啶、咪唑、1,8

二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)、氢化钠、4

二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种,优选甲醇钠。碱的摩尔投料量是化合物1的1~5倍,优选1.5倍;有机溶剂一可为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N

二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种,优选甲醇;反应温度优选20~30℃。
[0013]步骤二:化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与化合物3进行偶联反应得到化合物4。
[0014]氮气保护下将化合物2以溶剂二溶解,降温至

80~

40℃,添加有机金属碱试剂,添加化合物3的溶剂二溶液,于

80~

40℃反应2h,饱和氯化铵溶液淬灭,乙酸乙酯(EA)萃取,水洗,干燥,纯化得到化合物4。
[0015]步骤二中,化合物2、化合物3和碱的摩尔比为1:(1.1~2):(1.1~3),优选1:1.5:3;其中碱可为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂等,优选正丁基锂;有机溶剂二可为无水THF、无水乙醚、无水二甲醚、无水己烷、无水庚烷中一种或多种,优选无水THF;反应温度为

80℃~

40℃,优选

75℃~

70℃。
[0016]步骤三:化合物4在有机溶剂三中与脱硅基保护基试剂反应得到14

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氟骨化醇异构体。
[0017]将化合物4溶于有机溶剂三中,添加酸或酸的水溶液,或含氟离子试剂,25~60℃搅拌12~36h,经后处理和纯化等操作,得到14

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氟骨化醇异构体。
[0018]步骤三中,脱保护反应可在硫酸、氢氟酸、盐酸等酸存在的条件下,或在四丁基氟化铵(TBAF)、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化铯等含氟离子试剂存在的条件下进行,优
选TBAF,摩尔投料比为化合物4的5~50倍,优选15倍;有机溶剂三可为甲醇、乙醇、THF、乙腈、二氯甲烷、EA中的一种或多种,优选THF,反应温度为10~55℃,优选25~30℃。
[0019]本专利技术的创新点在于:将氟骨化醇起始物料CD环中14位氢定向异构化后作为制备14

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氟骨化醇异构体杂质的物料。首次公开一种全新的14

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氟骨化醇异构体杂质的合成方法,该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高,总收率为61%,大幅降低了制备该杂质的研发成本。
附图说明
[0020]图1为14

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氟骨化醇异构体杂质的制备路线;
[0021]图2为14

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氟骨化醇异构体杂质的核磁氢谱。
具体实施方式
[0022]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术,但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
[0023]参见图1为一种14

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氟骨化醇异构体杂质的制备方法的路线,包含以下步骤:
[0024]步骤一:化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下反应得到化合物2;
[0025][0026]步骤二:化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与化合物3进行偶联反应得到化合物4;
[0027][0028]步骤三:化合物4在有机溶剂三中与脱硅基保护基试剂反应得到14

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氟骨化醇异构体
[0029][0030]所述步骤一中化合物1的结构,侧链叔羟基保护基R1为烷基醚保护基。
[0031]所述烷基醚保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基,三异丙基硅基中的一种本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种14

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氟骨化醇异构体杂质的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:步骤一:化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下反应得到化合物2;步骤二:化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与化合物3进行偶联反应得到化合物4;步骤三:化合物4在有机溶剂三中与脱硅基保护基试剂反应得到14

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氟骨化醇异构体2.根据权利要求1所述的一种14

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氟骨化醇异构体杂质的制备方法,其特征在于,所述步骤一中化合物1的结构,侧链叔羟基保护基R1为烷基醚保护基。3.根据权利要求2所述的一种14

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氟骨化醇异构体杂质的制备方法,其特征在于,所述烷基醚保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基,三异丙基硅基中的一种。4.根据权利要求1所述的一种14

epi

氟骨化醇异构体杂质的制备方法,其特征在于,所述步骤一中所用碱为叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6

二甲基吡啶、2,4,6

三甲基吡啶、咪唑、1,8

二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯、氢化钠、4

二甲基氨基吡啶、氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员:马庆童沈鑫麦超勇陈阳生臧云龙孙桂玉刘晓霞杜昌余王清亭王明刚
申请(专利权)人:正大制药青岛有限公司
类型:发明
国别省市:

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