一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法技术

本发明专利技术首次公开了一种全新的14

【技术实现步骤摘要】
一种14
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epi
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氟骨化醇异构体杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学领域，涉及14
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epi
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氟骨化醇异构体杂质的制备方法。
技术背景
[0002]氟骨化醇(Falecalcitriol)，是由大正(Taisho)、Kissei和大日本住友(Dainippon Sumitomo)联合研发的骨化三醇类似物，在体内及体外均有较高的效力，在体内有更长的作用时间。该药改善了由于缺少维生素D而引起的骨科疾病和症状，同时可用于促进改的吸收以补充缺乏的钙，防止骨质疏松。用于治疗透析期间患者的继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺功能减退，佝偻病和骨软化症。其结构式如下：
[0003][0004]在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。
[0005]14
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氟骨化醇异构体杂质为汇聚法制备氟骨化醇的工艺杂质，由氟骨化醇起始物料CD环中的14
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CD环以及反应过程中14位氢异构化引入，是氟骨化醇原料药质量标准建立必须研究的特定杂质。但是14
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氟骨化醇异构体杂质的合成方法尚无文献报道，目前制备14
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氟骨化醇异构体杂质的方法是从API中通过制备液相进行分离，由于14
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氟骨化醇异构体杂质在API中的含量很低，所以制备氟骨化醇原料药质量标准研究所需的杂质对照品难度极大，成本极高。
[0006]
技术实现思路

[0007]为满足氟骨化醇原料药质量标准建立时对14
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氟骨化醇异构体杂质的需要，本专利技术提供了一种14
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氟骨化醇异构体杂质定向合成的方法，为药品研发提供必需的标准品，同时大幅降低了制备该杂质的研发成本。
[0008]本专利技术14
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氟骨化醇异构体杂质的制备方法(式1)，包括如下步骤：
[0009][0010]步骤一：化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下反应得到化合物2。
[0011]室温下将化合物1以有机溶剂一溶于反应器中，添加碱，于20～45℃下搅拌反应8～24h，以稀酸溶液淬灭反应，经过萃取、水洗、干燥等后处理操作，硅胶柱纯化得到化合物2。
[0012]步骤一中，所用碱可为叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6
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二甲基吡啶、2,4,6
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三甲基吡啶、咪唑、1,8
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二氮杂二环十一碳
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烯(DBU)、氢化钠、4
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二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，优选甲醇钠。碱的摩尔投料量是化合物1的1～5倍，优选1.5倍；有机溶剂一可为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种，优选甲醇；反应温度优选20～30℃。
[0013]步骤二：化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与化合物3进行偶联反应得到化合物4。
[0014]氮气保护下将化合物2以溶剂二溶解，降温至
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80～
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40℃，添加有机金属碱试剂，添加化合物3的溶剂二溶液，于
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80～
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40℃反应2h，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(EA)萃取，水洗，干燥，纯化得到化合物4。
[0015]步骤二中，化合物2、化合物3和碱的摩尔比为1:(1.1～2):(1.1～3)，优选1:1.5:3；其中碱可为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂等，优选正丁基锂；有机溶剂二可为无水THF、无水乙醚、无水二甲醚、无水己烷、无水庚烷中一种或多种，优选无水THF；反应温度为
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80℃～
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40℃，优选
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75℃～
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70℃。
[0016]步骤三：化合物4在有机溶剂三中与脱硅基保护基试剂反应得到14
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epi
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氟骨化醇异构体。
[0017]将化合物4溶于有机溶剂三中，添加酸或酸的水溶液，或含氟离子试剂，25～60℃搅拌12～36h，经后处理和纯化等操作，得到14
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epi
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氟骨化醇异构体。
[0018]步骤三中，脱保护反应可在硫酸、氢氟酸、盐酸等酸存在的条件下，或在四丁基氟化铵(TBAF)、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化铯等含氟离子试剂存在的条件下进行，优
选TBAF，摩尔投料比为化合物4的5～50倍，优选15倍；有机溶剂三可为甲醇、乙醇、THF、乙腈、二氯甲烷、EA中的一种或多种，优选THF，反应温度为10～55℃，优选25～30℃。
[0019]本专利技术的创新点在于：将氟骨化醇起始物料CD环中14位氢定向异构化后作为制备14
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氟骨化醇异构体杂质的物料。首次公开一种全新的14
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氟骨化醇异构体杂质的合成方法，该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，总收率为61％，大幅降低了制备该杂质的研发成本。
附图说明
[0020]图1为14
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氟骨化醇异构体杂质的制备路线；
[0021]图2为14
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氟骨化醇异构体杂质的核磁氢谱。
具体实施方式
[0022]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0023]参见图1为一种14
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epi
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氟骨化醇异构体杂质的制备方法的路线，包含以下步骤：
[0024]步骤一：化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下反应得到化合物2；
[0025][0026]步骤二：化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与化合物3进行偶联反应得到化合物4；
[0027][0028]步骤三：化合物4在有机溶剂三中与脱硅基保护基试剂反应得到14
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epi
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氟骨化醇异构体
[0029][0030]所述步骤一中化合物1的结构，侧链叔羟基保护基R1为烷基醚保护基。
[0031]所述烷基醚保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基中的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种14
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氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：步骤一：化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下反应得到化合物2；步骤二：化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与化合物3进行偶联反应得到化合物4；步骤三：化合物4在有机溶剂三中与脱硅基保护基试剂反应得到14
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epi
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氟骨化醇异构体2.根据权利要求1所述的一种14
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epi
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氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中化合物1的结构，侧链叔羟基保护基R1为烷基醚保护基。3.根据权利要求2所述的一种14
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epi
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氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述烷基醚保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基中的一种。4.根据权利要求1所述的一种14
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epi
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氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中所用碱为叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6
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二甲基吡啶、2,4,6
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三甲基吡啶、咪唑、1,8
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二氮杂二环十一碳
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烯、氢化钠、4
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二甲基氨基吡啶、氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：马庆童，沈鑫，麦超勇，陈阳生，臧云龙，孙桂玉，刘晓霞，杜昌余，王清亭，王明刚，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：