装载有肠降血糖素拟似物的脂质纳米囊制造技术

本发明专利技术涉及一种用于经口施用的脂质纳米囊，其包含固体脂质外壳和亲脂性液体内核，所述亲脂性液体内核包含装载有一种或多种肠降血糖素拟似物的反胶束。本发明专利技术还涉及脂质纳米囊用于治疗和/或预防与GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】装载有肠降血糖素拟似物的脂质纳米囊


[0001]本专利技术涉及的领域是基于脂质纳米囊的药物递送系统及其在治疗GLP
‑
1相关病症中的用途。

技术介绍

[0002]开发能够使治疗性肽被吸收至体循环中的口服剂型是制药业面临的最大挑战之一。所选择的糖尿病肽已进入开发后期，但它们的口服生物利用度低(估计在0.5
‑
1.0％之间)。然而，口服递送肽相比静脉内或皮下施用的益处显著，尤其是在抗糖尿病药物例如胰高血糖素样肽
‑
1(glucagon
‑
like peptide
‑
1，GLP
‑
1)的情况下。肠降血糖素拟似肽的口服施用具有额外的治疗优势，即拟似了天然肽的常规生理途径。GLP
‑
1激动剂靶向肝门静脉区，其通过肝门静脉的可及浓度高于皮下递送，由此减少了全身暴露及其相关副作用。尽管正在进行大量努力开发口服途径施用的肠降血糖素拟似肽，但目前市场上仅有一种口服施用的GLP
‑
1拟似物(索马鲁肽(semaglutide)，由NovoNordisk开发)，其需要共同施用功能性辅料即N
‑
[8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(sodium N
‑
[8
‑
(2
‑
hydroxybenzoyl)amino]caprylate，SNAC)。
[0003]肠道生理学提供了一个刺激环境，但在药物递送领域尚未充分发挥其全部潜力。胃肠上皮散布有各种各样的细胞。其中，肠内分泌L细胞因其分泌肽(例如，GLP
‑
1和GLP
‑
2)的多效性而引起了特别的注意。这些细胞具有5
‑
7天的相对快速的更新，并且它们的密度在病理条件如2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，T2DM)和炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)下增加，使它们成为治疗这些疾病的有吸引力的靶标。在T2DM的情况下，肠道L细胞分泌的GLP
‑
1刺激餐后胰岛素分泌，并被二肽基肽酶
‑
IV(dipeptidyl peptidase
‑
IV，DPP
‑
IV)迅速水解。因此，已经开发出数种具有改善的血浆半衰期的GLP
‑
1拟似物(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、索马鲁肽(semaglutide))，它们已被证明可成功治疗T2DM。目前，研究人员已将注意力从分泌肽转移至L细胞本身作为治疗肥胖症、T2DM和IBD的靶标。事实上，增强内源性GLP
‑
1分泌代表了基于肠降血糖素的糖尿病治疗中更具生理性和新颖性的替代方案(Burant,Diabetes Care.2013；36Suppl 2,S175
‑
179)。尽管在肠腔中发现的某些内源性配体，例如包括丁酸酯和丙酸酯在内的短链脂肪酸可以激活L细胞，但纳米载体(nanocarrier)的使用可以代表一种刺激肠道肽产生的替代治疗策略。事实上，可以将纳米载体工程化以拟似某些配体，并且可以将其设计为具有增加的胃肠道停留，从而引起L细胞的长期激活。
[0004]目前的口服肽递送策略仅将递送系统用作媒介物(vehicle)。没有一种策略利用载体(carrier)本身的生理特性来实现制剂的最大治疗潜力。
[0005]专利技术人开发了一种通过口服途径使用肠降血糖素拟似物的前所未有的方法，来治疗和/或预防与功能失调性糖血病相关的代谢病症。事实上，他们提供的证据表明，纳米载体与GLP
‑
1拟似物的组合足以使肥胖/糖尿病小鼠在急性或慢性治疗后的血糖正常化。本专利技术的基于脂质纳米囊的药物递送系统使自身的生物学作用(刺激GLP
‑
1释放)和所包封的生
物活性分子(肠降血糖素拟似物)的生物学作用协同。有趣的是，除了使用口服途径的强大优势外，这种方法至少与目前上市的药物一样有效，甚至可以更有效地改善口服葡萄糖耐受、胰岛素抵抗、脂质分布和肝脂肪变性。因此，此种策略提供了优于目前的口服肠降血糖素拟似肽递送方法的额外优势，产生了增加的内源性GLP
‑
1水平。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及一种用于口服施用的脂质纳米囊，其包含：
[0007]‑
固体脂质外壳(outer shell)；和
[0008]‑
亲脂性液体内核(inner core)，其包含装载有一种或多种肠降血糖素(incretin)拟似物(mimetics)的反胶束。
[0009]在一个实施方案中，固体脂质外壳包含一种或多种选自包含以下的组的表面活性剂：离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。
[0010]在一个实施方案中，亲脂性液体内核包含一种或多种油。在一个实施方案中，所述一种或多种油是甘油三酯、脂肪酸、脂肪酸酯或其混合物。
[0011]在一个实施方案中，反胶束包含一种或多种选自包含表面活性剂、油及其混合物的组的组分。
[0012]在一个实施方案中，脂质纳米囊的平均直径范围为约100nm至约300nm。
[0013]在一个实施方案中，脂质纳米囊在体内诱导内源性GLP
‑
1分泌。
[0014]在一个实施方案中，所述一种或多种肠降血糖素拟似物选自包含阿必鲁肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)和索马鲁肽(semaglutide)的组。在一个实施方案中，所述一种或多种肠降血糖素拟似物是艾塞那肽。
[0015]在一个实施方案中，纳米囊包含：
[0016]‑
固体脂质外壳，其包含脂肪酸的聚氧乙烯酯、非离子性亲脂性表面活性剂和任选的聚乙二醇化脂质，尤其是聚乙二醇化磷脂；和
[0017]‑
亲脂性液体内核，其包含甘油三酯和脂肪酸酯，并且包含装载有艾塞那肽的反胶束。
[0018]在一个实施方案中，脂质纳米囊包含：
[0019]‑
固体脂质外壳，其包含表面活性剂HS15、S100和任选的DSPE
‑
PEG
2000
‑
OCH3；和
[0020]‑
亲脂性液体内核，其包含油Labrafac
TM
Lipophile WL1349和/或CC 497或Peceol
TM
，并且包含装载有艾塞那肽的反胶束。
[0021]在一个实施方案中，艾塞那肽具有的药代动力学谱特征在于在高脂肪饮食诱导的肥胖/糖尿病小鼠中至少4％的相对生物利用度。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于口服施用的脂质纳米囊，其包含：
‑
固体脂质外壳；和
‑
亲脂性液体内核，其包含装载有一种或多种肠降血糖素拟似物的反胶束。2.如权利要求1所述的脂质纳米囊，其中所述固体脂质外壳包含一种或多种选自以下的表面活性剂：离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。3.如权利要求1或2所述的脂质纳米囊，其中所述亲脂性液体内核包含一种或多种油。4.如权利要求3所述的脂质纳米囊，其中所述一种或多种油是甘油三酯、脂肪酸、脂肪酸酯或其混合物。5.如权利要求1至4中任一项所述的脂质纳米囊，其中所述反胶束包含一种或多种选自表面活性剂、油及其混合物的组分。6.如权利要求1至5中任一项所述的脂质纳米囊，其中所述脂质纳米囊的平均直径范围为约100nm至约300nm。7.如权利要求1至6中任一项所述的脂质纳米囊，其中所述脂质纳米囊在体内诱导内源性GLP
‑
1的分泌。8.如权利要求1至7中任一项所述的脂质纳米囊，其中所述一种或多种肠降血糖素拟似物选自以下：阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽和索马鲁肽。9.如权利要求1至8中任一项所述的脂质纳米囊，其中所述一种或多种肠降血糖素拟似物是艾塞那肽。10.如权利要求1至9中任一项所述的脂质纳米囊，其包含：
‑
固体脂质外壳，其包含脂肪酸的聚氧乙烯酯、非离子亲脂性表面活性剂和任选的聚乙二醇化脂质，尤其是聚乙二醇化磷脂；和
‑
亲脂性液体内核，其包含甘油三酯和脂肪酸酯，并且包含装载有艾塞那肽的反胶束。11.如权利要求1至10中任一项所述的脂质纳米囊，其包含：
‑
固体脂质外壳，其包含表面活性剂HS15、S100和任选的DSPE
‑
PEG
2000
‑
OCH3；和
‑
亲脂性液体内核，其包含油Labrafac
TM
Lipophile WL1349和/或CC 497或Peceol
TM
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【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：鲁汶大学，
类型：发明
国别省市：