STAT3的小分子降解剂制造技术

本公开提供了由式I或式VIII表示的化合物：其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】STAT3的小分子降解剂
专利

[0001]本公开提供了STAT3抑制剂、STAT3降解剂、用于制备STAT3抑制剂和降解剂的方法和合成中间物以及治疗其中STAT3蛋白的抑制或降解提供益处的疾患和疾病(例如癌症)的治疗方法。

技术介绍

[0002]信号转导及转录活化因子(STAT)蛋白在生物过程中发挥重要作用。举例来说，STAT信号传导路径的异常活化与癌症、自体免疫疾病、类风湿性关节炎、哮喘、糖尿病以及其他人类疾病有关。参见例如Miklossy等,Nat Rev Drug Discov 12:611
‑
629(2013)。
[0003]STAT蛋白家族由七个成员组成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。在结构上，它们共同拥有五个结构域：氨基端结构域、卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、SH2结构域和羧基端反式活化结构域。反式活化结构域含有对STAT蛋白的活性来说至关重要的一个或两个氨基酸残基。具体地说，特定酪氨酸残基的磷酸化促进二聚化，而特定丝氨酸残基的磷酸化增强转录活化。
[0004]STAT蛋白促进基础细胞过程，包括细胞生长和分化、发育、凋亡、免疫反应以及炎症。特别地，在癌症的情形中STAT3功能可为异常的，并且此异常代表促进恶性转化和进展的潜在STAT3机制。在许多恶性肿瘤(包括乳腺肿瘤、黑素瘤、前列腺肿瘤、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、多发性骨髓瘤、胰腺肿瘤、卵巢肿瘤和脑肿瘤)中检测到组成活性的STAT3。异常STAT3信号传导部分通过使控制细胞生长和存活、血管生成、迁移、入侵或转移的关键基因的表达失调来促进肿瘤发生和肿瘤进展。这些基因包括编码p21
WAF1/CIP2
、周期蛋白D1、MYC、BCL
‑
X、BCL
‑
2、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶1(MMP1)、MMP7和MMP9以及存活素的那些基因。STAT3还可在抑制肿瘤免疫监督中起作用。因此，持续活性STAT3的基因和药理学调节显示控制肿瘤表型并且引起体内肿瘤消退。
[0005]WO 2010/077589 A2中公开了某些STAT3抑制剂。本领域中对具有允许在治疗应用中被用于治疗疾病的物理和药理学性质的STAT3抑制剂和STAT3降解剂存在需要。

技术实现思路

[0006]在一个方面中，本公开提供了由以下式I
‑
IV、IV
‑
A、V、V
‑
A、VI、VI
‑
A、VI
‑
B、VI
‑
C、VII、VII
‑
A、VII
‑
B、VII
‑
C、VII
‑
D、VII
‑
E、XXII
‑
XXIV或XXVI中的任一者表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。这些化合物为STAT3降解剂或可转化为STAT3降解剂的合成中间物。这些化合物还可降解STAT1。STAT3和/或STAT3/STAT1降解剂用于治疗或预防其中STAT3或STAT3和STAT1的降解提供益处的疾病或疾患，诸如癌症。
[0007]在另一方面中，本公开提供了由以下式VIII
‑
XII中的任一者表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。这些化合物为STAT3抑制剂或可转化为STAT3抑制剂的合成中间物。STAT3抑制剂可用于治疗或预防其中STAT3的抑制提供益处的疾病或疾患，诸如癌症。
[0008]式I
‑
IV、IV
‑
A、V、V
‑
A、VI、VI
‑
A、VI
‑
B、VI
‑
C、VII、VII
‑
A、VII
‑
B、VII
‑
C、VII
‑
D、VII
‑
E、VIII
‑
XII、XXII
‑
XXIV或XXVI化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物，统称为“本公开的化合物”。
[0009]在另一方面中，本公开提供了由以下式XIII、XIII
‑
A、XIII
‑
B、XIII
‑
C、XIII
‑
D、XIII
‑
E、XIV或XV中的任一者表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。这些化合物为可用作用于制备本公开的化合物的合成中间物的磷酸酪氨酸模拟物。
[0010]在另一方面中，本公开提供了以下式XVI、XVI
‑
A、XVII
‑
XVIII或XXV或中间物式2中的任一者表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。这些化合物为可用于制备本公开的化合物的合成中间物。
[0011]式XIII、XIII
‑
A、XIII
‑
B、XIII
‑
C、XIII
‑
D、XIII
‑
E、XIV
‑
XVI、XVI
‑
A、XVII、XVIII、XXXIV
‑
XXXIX或中间物式2的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物，统称为“本公开的中间物”。
[0012]在另一方面中，本公开提供了通过向有需要的受试者(例如人患者)施用治疗有效量的本公开的化合物来治疗或预防疾患或疾病的方法。通过STAT3的抑制或降解可治疗或可预防的所关注的疾病或疾患为例如癌症、慢性自体免疫病症、炎性疾患、增生性病症、败血病或病毒感染。还提供了预防受试者中诸如在癌症中不想要的增殖细胞的增殖的方法，所述方法包括向处于发展以不想要的增殖细胞为特征的疾患的风险中的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物可通过在不想要的细胞中诱导凋亡来减少这些细胞的增殖。在一些实施方案中，将本公开的化合物与第二治疗剂组合施用。
[0013]在另一方面中，本公开提供了一种降解受试者中的STAT3(例如使其量减少)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种具有式I
‑
IV、IV
‑
A、V、V
‑
A、VI、VI
‑
A、VI
‑
B、VI
‑
C、VII、VII
‑
A、VII
‑
B、VII
‑
C、VII
‑
D、VII
‑
E或XXII
‑
XXIV中的任一者的本公开的化合物。
[0014]在另一方面中，本公开提供了一种降解受试者中的STAT3和STAT本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：其中：R
1a
和R
1b
独立地选自由氢、C1‑
C4烷基、芳烷基和
‑
CH2OC(＝O)R
1e
组成的组；R
1e
选自由C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基和C1‑
C6烷氧基组成的组；M选自由
‑
O
‑
和
‑
C(R
2a
)(R
2b
)
‑
组成的组；R
2a
和R
2b
独立地选自由氢和氟组成的组；或R
2a
和R
2b
与它们所连接的碳原子一起形成
‑
C(＝O)
‑
基团；A选自由以下组成的组：A选自由以下组成的组：其中用“*”标示的键连接至
‑
C(＝O)
‑
E
‑
Q
A
；G1选自由
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR
17
‑
组成的组；G2选自由
‑
N＝和
‑
CR
18a
＝组成的组；G3选自由
‑
N＝和
‑
CR
18b
＝组成的组；G4选自由
‑
N＝和
‑
CR
18c
＝组成的组；G5选自由
‑
N＝和
‑
CR
18d
＝组成的组；
G6选自由
‑
N＝和
‑
CR
18e
＝组成的组；G选自由
‑
N＝和
‑
CR
18f
＝组成的组；R3选自由氢、卤基、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
C(＝O)R
3a
和芳烷基组成的组；R
3a
为C1‑
C4烷基；R
3b
和R
3c
独立地选自由氢和C1‑
C4烷基组成的组；R
3d
选自由氢、C1‑
C6烷基和
‑
C(＝O)R
3f
组成的组；R
3e
选自由氢和C1‑
C4烷基组成的组；R
3f
选自由C1‑
C
12
烷基、C1‑
C6烷氧基和芳烷氧基组成的组；R
17
选自由氢、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、芳烷基和
‑
C(＝O)R
17a
组成的组；R
17a
为C1‑
C4烷基；R
18a
、R
18b
、R
18c
、R
18d
、R
18e
和R
18f
各自独立地选自由氢、卤基和C1‑
C4烷基组成的组，E为：其中用“*”标示的键连接至Q
A
；R
3g
选自由氢和C1‑
C4烷基组成的组；X
A
选自由
‑
N(R8)CH2‑
、
‑
CH2N(R8)
‑
和
‑
CH2CH2‑
组成的组；R8选自由氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基、
‑
C(＝O)R9和
‑
L
‑
B组成的组；R9选自由C1‑
C6烷基、氨基、C1‑
C6烷氧基、芳烷氧基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；Q
A
选自由以下组成的组：
X1选自由
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
和
‑
N(R
11a
)
‑
组成的组；或X1不存在；R
10
选自由氢、C1‑
C6烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的C3‑
C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环和任选取代的芳基组成的组；R
11a
选自由氢和C1‑
C3烷基组成的组；s为1、2、3或4；X2选自由
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
和
‑
N(R
11b
)
‑
组成的组；或X2不存在；t为0、1、2、3或4；R
11b
选自由氢和C1‑
C3烷基组成的组；R
12a
选自由氢、C1‑
C6烷基、任选取代的C2‑
C6炔基、芳烷基、(杂芳基)烷基、任选取代的C3‑
C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、(酰胺基)(芳基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(氨基)(杂芳基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；R
12b
选自由氢、C1‑
C4烷基、任选取代的芳基和芳烷基组成的组；或R
12a
和R
12b
与它们所连接的氮原子一起形成4元至8元任选取代的杂环，R
12c
选自由氢、C1‑
C4烷基和芳烷基组成的组；A1选自由
‑
C(R
14a
)
‑
和
‑
N
‑
组成的组；R
14a
选自由氢和C1‑
C3烷基组成的组；e为1、2或3；f为1、2或3；X4选自由
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
和
‑
N(R
11d
)
‑
组成的组；或X4不存在；v为0、1、2、3或4；R
11d
选自由氢和C1‑
C3烷基组成的组；
R
12d
选自由氢、C1‑
C4烷基和芳烷基组成的组；R
13a
选自由氢、C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C
12
环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；R
13b
选自由氢和C1‑
C4烷基组成的组；R
13c
选自由氢和C1‑
C4烷基组成的组；或R
13a
和R
13b
一起形成C3‑
C8任选取代的环烷基或C4‑
C9任选取代的杂环；或R
13b
和R
13c
一起形成4元至9元任选取代的杂环；A
2*
选自由
‑
C(R
14b
)
‑
和
‑
N
‑
组成的组；R
14b
选自由氢和C1‑
C3烷基组成的组；g为1、2或3；h为1、2或3；X5选自由
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
和
‑
N(R
11e
)
‑
组成的组；或X5不存在；y为0、1、2、3或4；R
11e
选自由氢和C1‑
C3烷基组成的组；R
15
选自由氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；L为
‑
J1‑
Y1‑
J2‑
Y2‑
J3‑
Z
‑
；J1选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J1不存在；Y1选自由
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
N(R
16a
)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)N(R
16b
)
‑
和
‑
N(R
16b
)C(＝O)
‑
组成的组；m为0、1、2或3；R
16a
选自由氢、C1‑
C4烷基和芳烷基组成的组；R
16b
选自由氢和C1‑
C4烷基组成的组；J2选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J2不存在；Y2选自由
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
N(R
16a
')
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)N(R
16b
')和
‑
(R
16b
')C(＝O)N
‑
组成的组；n为0、1、2、3、4、5或6；R
16a
'选自由氢、C1‑
C4烷基和芳烷基组成的组；R
16b
'选自由氢和C1‑
C4烷基组成的组；J3选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J3不存在；Z选自由
‑
(CH2)
d
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
16c
)
‑
、
‑
C(＝O)N(R
16d
)
‑
、
‑
N(R
16d
)C(＝O)
‑
、
‑
N(R
16e
)C(＝O)CH2O
‑
和
‑
N(R
16f
)C(＝O)CH2N(R
16g
)
‑
组成的组；d为0、1、2或3；R
16c
、R
16d
、R
16e
、R
16f
和R
16g
各自独立地选自由氢、C1‑
C4烷基和芳烷基组成的组；其中Z连接至B；
B选自由以下组成的组：A5选自由
‑
C(R
19a
)＝和
‑
N＝组成的组；A2选自由
‑
C(R
19b
)＝和
‑
N＝组成的组；A3选自由
‑
C(R
19c
)＝和
‑
N＝组成的组；A4选自由
‑
C(R
19d
)＝和
‑
N＝组成的组；Z1选自由
‑
CH2和
‑
C(＝O)
‑
组成的组；R
5a
选自由氢、甲基和氟组成的组；R
5b
选自由氢和甲基组成的组；R
19a
、R
19b
、R
19c
和R
19d
各自独立地选自由氢、卤基和C1‑4烷基组成的组；R
20
为C1‑
C6烷基；R
21
选自由氢和C1‑
C4烷基组成的组；R
22a
选自由C1‑
C6烷基和任选取代的C3‑
C6环烷基组成的组；R
22b
选自由C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R
23
选自由C1‑
C6烷基和任选取代的C3‑
C6环烷基组成的组；并且
R
24
选自由C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组，前提条件为：(1)当X
A
为
‑
CH2CH2‑
时，则Q
A
选自由Q
‑
3、Q
‑
4、Q
‑
5、Q
‑
6和Q
‑
7组成的组；(2)当X
A
为
‑
N(R8)CH2‑
或
‑
CH2N(R8)
‑
，并且R8选自由氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和
‑
C(＝O)R9组成的组时，则Q
A
选自由Q
‑
3、Q
‑
4、Q
‑
5、Q
‑
6和Q
‑
7组成的组；(3)当X
A
为
‑
N(R8)CH2‑
或
‑
CH2N(R8)
‑
，并且R8为
‑
L
‑
B时，则Q
A
选自由Q
‑
1和Q
‑
2组成的组；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II：或其药学上可接受的盐或溶剂合物。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐或溶剂合物。4.如权利要求3所述的化合物，其中A为：或其药学上可接受的盐或溶剂合物。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中E为：或其药学上可接受的盐或溶剂合物。6.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中E为：或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中E为：或其药学上可接受的盐或溶剂合物。8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R8为
‑
L
‑
B，Q
A
为Q
‑
1，并且R
10
为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。9.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R8为
‑
L
‑
B，Q
A
为Q
‑
2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。10.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和
‑
C(＝O)R9组成的组，并且Q
A
为Q
‑
3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。11.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和
‑
C(＝O)R9组成的组，并且Q
A
为Q
‑
4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。12.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和
‑
C(＝O)R9组成的组，并且Q
A
为Q
‑
5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。13.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和
‑
C(＝O)R9组成的组，并且Q
A
为Q
‑
6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。14.如权利要求13所述的化合物，其中Q
‑
6为Q
‑6‑
1或Q
‑6‑
2：或其药学上可接受的盐或溶剂合物。15.如权利要求14所述的化合物，其中X4为
‑
CH2‑
并且v为0，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。16.如权利要求13
‑
15中任一项所述的化合物，其中g和h为2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。17.如权利要求13
‑
16中任一项所述的化合物，其中A
2*
为
‑
C(H)
‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
18.如权利要求13
‑
17中任一项所述的化合物，其中R
13a
选自由任选取代的C3‑
C
12
环烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。19.如权利要求18所述的化合物，其中R
13a
为芳烷基。20.如权利要求19所述的化合物，其中：R
13a
为：R
25e
选自由氢、卤基、C1‑
C6烷基、
‑
C(＝O)NR
50c
R
50d
、C1‑
C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、
‑
N(R
56c
)S(＝O)2R
56d
和
‑
S(＝O)2R
58
组成的组；R
25f
选自由氢和卤基组成的组；R
50c
选自由C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C6环烷基、任选取代的5元或6元杂环、任选取代的苯基、任选取代的5元至9元杂芳基、芳烷基、(杂芳基)C1‑
C4烷基和(杂环)C1‑
C4烷基组成的组；R
50d
选自由氢和C1‑
C3烷基组成的组；或R
50c
和R
50d
与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基；R
56c
选自由氢和C1‑
C3烷基组成的组；R
56d
选自由任选取代的C3‑
C6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；并且R
58
为任选取代的C3‑
C6环烷基。21.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和
‑
C(＝O)R9组成的组，并且Q
A
为Q
‑
7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中L为
‑
Y1‑
Y2‑
Z
‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。23.如权利要求22所述的化合物，其中Y1选自由
‑
(CH2)
m
‑
和
‑
C(＝O)
‑
组成的组；m为1、2或3；Y2为
‑
(CH2)
n
‑
；n为1、2、3、4、5或6；并且Z选自由
‑
(CH2)
‑
、
‑
C≡C
‑
和
‑
N(H)
‑
组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。24.如权利要求23所述的化合物，其中Z为
‑
C≡C
‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。25.如权利要求1
‑
6、8、9或24中任一项所述的化合物，其中：R8为
‑
L
‑
B；L选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至B；w为1、2、3、4、5、6、7或8；并且x为1、2、3、4、5或6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。26.如权利要求1
‑
7、10
‑
21或24中任一项所述的化合物，其中：L选自由以下组成的组：其中用“*”标示的键连接至B；w为1、2、3、4、5、6、7或8；并且x为1、2、3、4、5或6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，其中B为B
‑
1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
28.如权利要求27所述的化合物，其中B
‑
1为：或其药学上可接受的盐或溶剂合物。29.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IV
‑
A：或其药学上可接受的盐或溶剂合物。30.如权利要求29所述的化合物，其中R
12a
为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。31.如权利要求30所述的化合物，其中：R
12a
为：并且R
25a
、R
25b
、R
25c
和R
25d
各自独立地选自由氢、卤基、C1‑
C4烷基和C1‑
C4烷氧基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。32.如权利要求29
‑
31中任一项所述的化合物，其中J2不存在，Y2为
‑
(CH2)
n
‑
，n为3、4或5，并且J3不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。33.如权利要求29
‑
32中任一项所述的化合物，其中Z为
‑
C≡C
‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。34.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VII
‑
E：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。35.如权利要求24所述的化合物，其中R
13a
选自由任选取代的C3‑
C
12
环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。36.如权利要求35所述的化合物，其中：R
13a
为：R
25e
选自由氢、卤基、C1‑
C6烷基、
‑
C(＝O)NR
50c
R
50d
、C1‑
C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、
‑
N(R
56c
)S(＝O)2R
56d
和
‑
S(＝O)2R
58
组成的组；R
25f
选自由氢和卤基组成的组；R
50c
选自由C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C6环烷基、任选取代的5元或6元杂环、任选取代的苯基、任选取代的5元至9元杂芳基、芳烷基、(杂芳基)C1‑
C4烷基和(杂环)C1‑
C4烷基组成的组；R
50d
选自由氢和C1‑
C3烷基组成的组；或R
50c
和R
50d
与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基；R
56c
选自由氢和C1‑
C3烷基组成的组；R
56d
选自由任选取代的C3‑
C6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；并且R
58
为任选取代的C3‑
C6环烷基。37.如权利要求34
‑
36中任一项所述的化合物，其中R8选自由C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤烷基、烷基磺酰基和
‑
C(＝O)R9组成的组；并且R9选自由C1‑
C4烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1‑
C4烷氧基组成的组。38.如权利要求1
‑
37中任一项所述的化合物，其中R
1a
和R
1b
为C1‑
C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。39.如权利要求1
‑
37中任一项所述的化合物，其中R
1a
和R
1b
为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。40.如权利要求1
‑
37中任一项所述的化合物，其中R
1a
和R
1b
选自由以下组成的组：
41.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自表1、表1A和1B的化合物中的一者或多者，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。42.一种式VIII化合物：其中：R
1a
和R
1b
独立地选自由氢、C1‑
C6烷基和芳烷基组成的组；M选自由
‑
O
‑
和
‑
C(R
2a
)(R
2b
)
‑
组成的组；R
2a
和R
2b
独立地选自由氢和氟组成的组；或R
2a
和R
2b
与它们所连接的碳原子一起形成
‑
C(＝O)
‑
基团；A选自由以下组成的组：其中用“*”标示的键连接至
‑
C(＝O)
‑
E
‑
Q
B
；G1选自由
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR
17
‑
组成的组；G2选自由
‑
N＝和
‑
CR
18a
＝组成的组；
G3选自由
‑
N＝和
‑
CR
18b
＝组成的组；G4选自由
‑
N＝和
‑
CR
18c
＝组成的组；G5选自由
‑
N＝和
‑
CR
18d
＝组成的组；G6选自由
‑
N＝和
‑
CR
18e
＝组成的组；G选自由
‑
N＝和
‑
CR
18f
＝组成的组；R3选自由氢、卤基、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
C(＝O)R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王少萌，周海滨，徐人奇，白龙川，D，
申请(专利权)人：美国密歇根州立大学试剂中心，
类型：发明
国别省市：