新型肽化合物或其药学上可接受的盐制造技术

技术编号:32865263 阅读:11 留言:0更新日期:2022-04-02 11:49
本发明专利技术涉及新型肽化合物或其药学上可接受的盐。受的盐。受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型肽化合物或其药学上可接受的盐


[0001]本专利技术各种实施例涉及新型肽化合物或其药学上可接受的盐。具体地,本专利技术各种实施例涉及具有抗炎症活性的新型肽化合物或其药学上可接受的盐。

技术介绍

[0002]最近,随着经济发展,由于医疗技术的发展和平均寿命的延长,老年人的比例不断增加,由于环境污染和压力增加,而免疫系统异常导致慢性炎症反应,如特应性和哮喘等慢性炎症性疾病呈增加趋势。
[0003]一般而言,炎症反应是生物组织对抗细菌感染等外界刺激或体内代谢物等内部刺激的一种防御机制,是由作为细胞内各种炎症调节因子的TNFα、IL

1β、IL

6等的细胞因子和一氧化氮(nitric oxide,NO)的产生引起的。此外,脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),也称为内毒素,存在于革兰氏阴性菌的细胞外膜中,可诱导巨噬细胞或单核细胞中的细胞内转录因子NF

κB(nuclear facter

κB)活化,从而引起炎性细胞因子、诱导型一氧化氮合酶(iNOS,inducible nitric oxide synthase)和环氧合酶

2(COX

2,cyclooxygenase

2)的基因表达并产生炎症介质。
[0004]因此,对于炎症反应的调节,iNOS、COX

2或NF

κB的表达以及细胞因子和氧化氮的分泌的调节是关键因素,而调节这些因子活性的物质作为炎症性疾病的预防和治疗剂受到关注。
[0005]目前用于抗炎目的的物质包括非甾体类如氟芬那酸(flufenamic acid)、布洛芬(ibuprofen)、苄达明(benzydamine)、消炎痛(indomethacin)等;类固醇类如泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)和倍他米松(betamethasone)等,但这些物质毒性较强,并有许多严重的副作用,如肝损伤、癌症和中风,而限制了它们的使用。此外,由于不能选择性地作用于引起炎症的物质,因此有时会出现诱发严重免疫抑制的问题。因此,正在开发使用对身体安全且与常规药物相比具有易于长期服用的优点的天然产物的抗炎剂,从天然产物中提取的抗炎物质的情况下,显示功效的有效浓度较弱,并且由于必须在农田等中耕种,因此存在生产成本高等问题。
[0006]为了改善上述问题,正在开发一种新概念的抗炎剂作为现有化学抗炎剂或使用天然产物的抗炎剂的替代品,尤其,正在进行大量研究以合成具有抗炎症活性的肽。
[0007]因此,本专利技术人在继续研究显示出优异抗炎症活性的物质的过程中,开发出了仅使用9个氨基酸残基就可以经济地大量生产的肽,并且确认到上述肽不具有细胞毒性并且具有优异的抗炎症活性,由此完成了本专利技术。

技术实现思路

[0008]技术问题
[0009]本专利技术各种实施例提供新型肽化合物或其药学上可接受的盐。
[0010]解决问题的手段
[0011]本专利技术一实施例的新型肽化合物或其药学上可接受的盐如下化学式1所示。
[0012]化学式1:A1

A2

A3

A4

A5,
[0013]上述化学式1中,A1至A5通过如下化学式2所示的肽键连接,A1为取代或未取代的脯氨酸(Proline)或谷氨酰胺(Glutamine),
[0014]A2为取代或未取代的甘氨酸(Glycine)或天冬氨酸(Aspartic acid),
[0015]A3为取代或未取代的谷氨酰胺或甘氨酸,
[0016]A4为取代或未取代的天冬氨酸(Aspartic acid)或亮氨酸(Leucine),
[0017]A5为取代或未取代的甘氨酸或丙氨酸(Alanine),
[0018]A1至A5中0个至2个能够独立地由选自由取代或未取代的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸(Serine)、苏氨酸(Threonine)、半胱氨酸(Cystenie)、缬氨酸(Valine)、亮氨酸(Leucine)、异亮氨酸(Isoleucine)、蛋氨酸(Methionine)、脯氨酸(Proline)、苯丙氨酸(Phenylalanine)、酪氨酸(Tyosine)、色氨酸(Tryptophan)、天冬氨酸(Aspartic acid)、谷氨酸(Glutamic acid)、天冬酰胺(Asparagine)、谷氨酰胺(Glutamine)、组氨酸(Histidine)、赖氨酸(Lysine)以及精氨酸(Arginine)组成的组中的一种取代,
[0019]化学式2:
[0020][0021]其中,B为氢,或与A1至A5中至少一个连接以进行环化。
[0022]专利技术的效果
[0023]本专利技术可以提供可以用于各种领域的各种结构的新型肽化合物或其药学上可接受的盐。
[0024]本专利技术的新型肽化合物或其药学上可接受的盐仅具有5

8个氨基酸残基而可以经济地大量生产。并且,不具有细胞毒性,具有优异的安全性和突出的抗炎症活性。
附图说明
[0025]图1a、1b及1c分别示出LPS刺激巨噬细胞中测定经过实施例10处理的IL

1β、IL

6及TNFα的表达量的结果。
[0026]图2a、2b及2c分别示出LPS刺激巨噬细胞中测定经过实施例32处理的IL

1β、IL

6及TNFα的表达量的结果。
[0027]图3a、3b及3c分别示出LPS刺激巨噬细胞中测定经过实施例41处理的IL

1β、IL

6及TNFα的表达量的结果。
[0028]图4a、4b及4c分别示出LPS刺激巨噬细胞中测定经过实施例55处理的IL

1β、IL

6及TNFα的表达量的结果。
[0029]图5a,5b及5c分别示出LPS刺激巨噬细胞中测定经过实施例59处理的IL

1β、IL

6及TNFα的表达量的结果。
[0030]图6a,6b及6c分别示出LPS刺激巨噬细胞中测定经过实施例91处理的IL

1β、IL

6及TNFα的表达量的结果。
[0031]图7a,7b及7c分别示出LPS刺激巨噬细胞中测定经过实施例30处理的IL

1β、IL

6及TNFα的表达量的结果。
[0032]图8a,8b及8c分别示出LPS刺激巨噬细胞中测定经过实施例11处理的IL

1β、IL

6及TNFα的表达量的结本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种如下化学式1所示的新型肽化合物或其药学上可接受的盐:化学式1:A1

A2

A3

A4

A5,上述化学式1中,A1至A5通过如下化学式2所示的肽键连接,A1为取代或未取代的脯氨酸或谷氨酰胺,A2为取代或未取代的甘氨酸或天冬氨酸,A3为取代或未取代的谷氨酰胺或甘氨酸,A4为取代或未取代的天冬氨酸或亮氨酸,A5为取代或未取代的甘氨酸或丙氨酸,A1至A5中0个至2个能够独立地由选自由取代或未取代的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸以及精氨酸组成的组中的一种取代,化学式2:其中,B为氢,或与A1至A5中至少一个连接以进行环化。2.一种如下化学式3所示的新型肽化合物或其药学上可接受的盐:化学式3:A1

A2

A3

A4

A5

A6,上述化学式3中,A1至A6通过如下化学式2所示的肽键连接,A1为取代或未取代的脯氨酸或谷氨酰胺,A2为取代或未取代的甘氨酸或天冬氨酸,A3为取代或未取代的谷氨酰胺或甘氨酸,A4为取代或未取代的天冬氨酸或亮氨酸,A5为取代或未取代的甘氨酸或丙氨酸,A6为取代或未取代的亮氨酸或甘氨酸,A1至A6中0个至2个能够独立地由选自由取代或未取代的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸以及精氨酸组成的组中的一种取代,化学式2:其中,B为氢,或与A1至A6中至少一个连接以进行环化。3.一种如下化学式4所示的新型肽化合物或其药学上可接受的盐:
化学式4:A1

A2

A3

A4

A5

A6

A7,上述化学式4中,A1至A7通过如下化学式2所示的肽键连接,A1为取代或未取代的脯氨酸或谷氨酰胺,A2为取代或未取代的甘氨酸或天冬氨酸,A3为取代或未取代的谷氨酰胺或甘氨酸,A4为取代或未取代的天冬氨酸或亮氨酸,A5为取代或未取代的甘氨酸或丙氨酸,A6为取代或未取代的亮氨酸或甘氨酸,A7为取代或未取代的丙氨酸或脯氨酸,A1至A7中0个至3个能够独立地由选自由取代或未取代的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸以及精氨酸组成的组中的一种取代,化学式2:其中,B为氢,或与A1至A7中至少一个连接以进行环化。4.一种如下化学式5所示的新型肽化合物或其药学上可接受的盐:化学式5:A1

A2

A3

A4

A5

A6

A7

A8,上述化学式5中,A1至A8通过如下化学式2所示的肽键连接,A1为取代或未取代的脯氨酸或谷氨酰胺,A2为取代或未取代的甘氨酸或天冬氨酸,A3为取代或未取代的谷氨酰胺或甘氨酸,A4为取代或未取代的天冬氨酸或亮氨酸,A5为取代或未取代的甘氨酸或丙氨酸,A6为取代或未取代的亮氨酸或甘氨酸,A7为取代或未取代的丙氨酸或脯氨酸,A8为取代或未取代的甘氨酸或赖氨酸,A1至A8中0个至3个能够独立地由选自由取代或未取代的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸以及精氨酸组成的组中的一种取代,化学式2:
其中,B为氢,或与A1至A8中至少一个连接以进行环化。5.一种如下化学式6所示的新型肽化合物或其药学上可接受的盐:化学式6:其中,R1及R2各自独立为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、

X2、

Rb、

O

、=O、

CH2Orb或

ORb,X2为卤素,Rb为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C5‑
12
芳基、取代或未取代的C7‑
12
芳烷基或取代或未取代的杂环基,R3至R7为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C1‑
10
烷氧基、取代或未取代的C1‑
10
卤代烷基、取代或未取代的C2‑
10
烯基、取代或未取代的C2‑
10
炔基、取代或未取代的C1‑
10
亚烷基、取代或未取代的C1‑
10
亚烯基、取代或未取代的C1‑
10
亚炔基、取代或未取代的C5‑
12
芳基、取代或未取代的C7‑
12
芳烷基、取代或未取代的C5‑
14
芳炔基、取代或未取代的C8‑
16
芳烯基、取代或未取代的C3‑
10
杂烷基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基或取代或未取代的C5‑
12
杂芳基,上述杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括至少一个N、O或S,上述取代由非氢取代基取代,非氢取代基能够选自由

RX、

Ra、

O

、=O、

ORa、

SRa、

S



N(Ra)2、

N+(Ra)3、=NRa、

C(RX)3、

CN、

OCN、

SCN、

N=C=O、

NSC、

NO、

NO2、=N

OH、=N2、

N3、

NHC(=O)Ra、

C(=O)Ra、

C(=O)NRaRa、

S(=O)2O



S(=O)2OH、

S(=O)2Ra、

OS(=O)2ORa、

S(=O)2NRa、

S(=O)Ra、

OP(=O)(ORa)2、

C(=O)Ra、亚烷基

C(=O)Ra、

C(=S)Ra、

C(=O)ORa、亚烷基

C(=O)ORa、

C(=O)O

、亚烷基

C(=O)O



C(=S)ORa、

C(=O)SRa、

C(=S)SRa、

C(=O)NRaRa、亚烷基

C(=O)NRaRa、

C(=S)NRaRa及

C(

NRa)NRaNRa组成的组中的至少一个,RX为F、Cl、Br或I,Ra为H、C1‑6烷基、C5‑
12
芳基、C7‑
12
芳烷基或杂环基,B为氢,或与R5至R6中至少一个连接以进行环化。6.一种如下化学式7所示的新型肽化合物或其药学上可接受的盐:化学式7:
其中,R1及R2各自独立为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、

X2、

Rb、

O

、=O、

CH2Orb或

ORb,X2为卤素,Rb为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C5‑
12
芳基、取代或未取代的C7‑
12
芳烷基或取代或未取代的杂环基,R3至R6为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C1‑
10
烷氧基、取代或未取代的C1‑
10
卤代烷基、取代或未取代的C2‑
10
烯基、取代或未取代的C2‑
10
炔基、取代或未取代的C1‑
10
亚烷基、取代或未取代的C1‑
10
亚烯基、取代或未取代的C1‑
10
亚炔基、取代或未取代的C5‑
12
芳基、取代或未取代的C7‑
12
芳烷基、取代或未取代的C5‑
14
芳炔基、取代或未取代的C8‑
16
芳烯基、取代或未取代的C3‑
10
杂烷基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基或取代或未取代的C5‑
12
杂芳基,上述杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括至少一个N、O或S,上述取代由非氢取代基取代,非氢取代基能够选自由

RX、

Ra、

O

、=O、

ORa、

SRa、

S



N(Ra)2、

N+(Ra)3、=NRa、

C(RX)3、

CN、

OCN、

SCN、

N=C=O、

NSC、

NO、

NO2、=N

OH、=N2、

N3、

NHC(=O)Ra、

C(=O)Ra、

C(=O)NRaRa、

S(=O)2O



S(=O)2OH、

S(=O)2Ra、

OS(=O)2ORa、

S(=O)2NRa、

S(=O)Ra、

OP(=O)(ORa)2、

C(=O)Ra、亚烷基

C(=O)Ra、

C(=S)Ra、

C(=O)ORa、亚烷基

C(=O)ORa、

C(=O)O

、亚烷基

C(=O)O



C(=S)ORa、

C(=O)SRa、

C(=S)SRa、

C(=O)NRaRa、亚烷基

C(=O)NRaRa、

C(=S)NRaRa及

C(

NRa)NRaNRa组成的组中的至少一个,RX为F、Cl、Br或I,Ra为H、C1‑6烷基、C5‑
12
芳基、C7‑
12
芳烷基或杂环基,B为氢,或与R5至R6以及R'中至少一个连接以进行环化,R'如下化学式8至10中任一个所示:化学式8:化学式9:化学式10:
其中,R8至R
11
为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C1‑
10
烷氧基、取代或未取代的C1‑
10
卤代烷基、取代或未取代的C2‑
10
烯基、取代或未取代的C2‑
10
炔基、取代或未取代的C1‑
10
亚烷基、取代或未取代的C1‑
10
亚烯基、取代或未取代的C1‑
10
亚炔基、取代或未取代的C5‑
12
芳基、取代或未取代的C7‑
12
芳烷基、取代或未取代的C5‑
14
芳炔基、取代或未取代的C8‑
16
芳烯基、取代或未取代的C3‑
10
杂烷基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基或取代或未取代的C5‑
12
杂芳基,上述杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括至少一个N、O或S,上述取代由非氢取代基取代,非氢取代基能够选自由

RX、

Ra、

O

、=O、

ORa、

SRa、

S



N(Ra)2、

N+(Ra)3、=NRa、

C(RX)3、

CN、

OCN、

SCN、

N=C=O、

NSC、

NO、

NO2、=N

OH、=N2、

N3、

NHC(=O)Ra、

C(=O)Ra、

C(=O)NRaRa、

S(=O)2O



S(=O)2OH、

S(=O)2Ra、

OS(=O)2ORa、

S(=O)2NRa、

S(=O)Ra、

OP(=O)(ORa)2、

C(=O)Ra、亚烷基

C(=O)Ra、

C(=S)Ra、

C(=O)ORa、亚烷基

C(=O)ORa、

C(=O)O

、亚烷基

C(=O)O



C(=S)ORa、

C(=O)SRa、

C(=S)SRa、

C(=O)NRaRa、亚烷基

C(=O)NRaRa、

C(=S)NRaRa及

C(

NRa)NRaNRa组成的组中的至少一个,RX为F、Cl、Br或I,Ra为H、C1‑6烷基、C5‑
12
芳基、C7‑
12
芳烷基或杂环基。7.一种如下化学式11所示的新型肽化合物或其药学上可接受的盐:化学式11:其中,R1及R2各自独立为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、

X2、

Rb、

O

、=O、

CH2Orb或

ORb,X2为卤素,Rb为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C5‑
12
芳基、取代或未取代的C7‑
12
芳烷基或取代或未取代的杂环基,R3、R4、R6及R7为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C1‑
10
烷氧基、取代或未取代的C1‑
10
卤代烷基、取代或未取代的C2‑
10
烯基、取代或未取代的C2‑
10
炔基、取代或未取代的C1‑
10
亚烷基、取代或未取代的C1‑
10
亚烯基、取代或未取代的C1‑
10
亚炔基、取代或未取代的C5‑
12
芳基、取代或未取代的C7‑
12
芳烷基、取代或未取代的C5‑
14
芳炔基、取代或未取代的C8‑
16
芳烯基、取代或未取代的C3‑
10
杂烷基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基或取代或未取代的C5‑
12
杂芳基,上述杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括至少一个N、O或
S,上述取代由非氢取代基取代,非氢取代基能够选自由

RX、

Ra、

O

、=O、

ORa、

SRa、

S



N(Ra)2、

N+(Ra)3、=NRa、

C(RX)3、

CN、

OCN、

SCN、

N=C=O、

NSC、

NO、

NO2、=N

OH、=N2、

N3、

NHC(=O)Ra、

C(=O)Ra、

C(=O)NRaRa、

S(=O)2O



S(=O)2OH、

S(=O)2Ra、

OS(=O)2ORa、

S(=O)2NRa、

S(=O)Ra、

OP(=O)(ORa)2、

C(=O)Ra、亚烷基

C(=O)Ra、

C(=S)Ra、

C(=O)ORa、亚烷基

C(=O)ORa、

C(=O)O

、亚烷基

C(=O)O



C(=S)ORa、

C(=O)SRa、

C(=S)SRa、

C(=O)NRaRa、亚烷基

C(=O)NRaRa、

C(=S)NRaRa及

C(

NRa)NRaNRa组成的组中的至少一个,RX为F、Cl、Br或I,Ra为H、C1‑6烷基、C5‑
12
芳基、C7‑
12
芳烷基或杂环基。8.一种如下化学式12所示的新型肽化合物或其药学上可接受的盐:化学式12:其中,R1及R2各自独立为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、

X2、

Rb、

O

、=O、

CH2Orb或

ORb,X2为卤素,Rb为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C5‑
12
芳基、取代或未取代的C7‑
12
芳烷基或取代或未取代的杂环基,R3、R4及R6为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C1‑
10
烷氧基、取代或未取代的C1‑
10
卤代烷基、取代或未取代的C2‑
10
烯基、取代或未取代的C2‑
10
炔基、取代或未取代的C1‑
10
亚烷基、取代或未取代的C1‑
10
亚烯基、取代或未取代的C1‑
10
亚炔基、取代或未取代的C5‑
12
芳基、取代或未取代的C7‑
12
芳烷基、取代或未取代的C5‑
14
芳炔基、取代或未取代的C8‑
16
芳烯基、取代或未取代的C3‑
10
杂烷基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基或取代或未取代的C5‑
12
杂芳基,上述杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括至少一个N、O或S,上述取代由非氢取代基取代,非氢取代基能够选自由

RX、

Ra、

O

、=O、

ORa、

SRa、

S



N(Ra)2、

N+(Ra)3、=NRa、

C(RX)3、

CN、

OCN、

SCN、

N=C=O、

NSC、

NO、

NO2、=N

OH、=N2、

N3、

NHC(=O)Ra、

C(=O)Ra、

C(=O)NRaRa、

S(=O)2O



S(=O)2OH、

S(=O)2Ra、

OS(=O)2ORa、

S(=O)2NRa、

S(=O)Ra、

OP(=O)(ORa)2、

C(=O)Ra、亚烷基

C(=O)Ra、

C(=...

【专利技术属性】
技术研发人员:金裕锡金明焕金永裀林泽周林亨骏金知英朴珢瑛
申请(专利权)人:韩国视角生物株式会社
类型:发明
国别省市:

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