抗BAG2抗体和治疗癌症的方法技术

本申请公开了特异性地结合至BAG2多肽或其片段的抗体或其抗原结合片段，以及用它们治疗癌症的方法。疗癌症的方法。疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗BAG2抗体和治疗癌症的方法
[0001]专利技术背景
1.
：
[0002]本公开涉及一种特异性地结合至BAG2多肽或其片段的抗体或其抗原结合片段。本申请还涉及一种使用本专利技术组合物的抗癌治疗剂。
[0003]2.一般背景和现有技术：
[0004]共伴侣蛋白Bcl
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2相关永生基因(BAG)蛋白家族介导包括细胞内蛋白折叠、应激反应、神经元分化、细胞凋亡和细胞增殖在内多种生理过程，并且在功能上与各种协同蛋白结合。BAG2(具有抗细胞凋亡活性的BAG结构域家族成员之一)是Hsc70相互作用蛋白(CHIP)的C末端的负调控因子，其是伴侣蛋白相关的泛素连接酶。BAG2在通过抑制CHIP活性调控蛋白质中的主要作用是通过稳定伴侣蛋白相关蛋白质(如PINK1和CFTR)而与神经变性疾病和常染色体隐性遗传疾病相关。据报告，BAG2以使得BAG2的表达增加蛋白酶体抑制剂诱导的细胞凋亡的方式具有促凋亡活性，并且当甲状腺癌细胞暴露于蛋白酶体抑制剂MG132中时，BAG2敲低可部分抑制细胞凋亡。除了BAG2
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Hsp70复合物的形成外，BAG蛋白在功能上与多种结合配偶体相互作用，并且调控各种细胞过程，如应激信号传导、细胞分裂、细胞凋亡和细胞分化。还据报告，在各种突变型K
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Ras诱导的肿瘤中，BAG2的过表达促进强效肿瘤基因STK33蛋白的稳定化，从而促进肿瘤的发展。此外，提出BAG2蛋白的表达和定位可根据乳腺癌进展或转移过程中癌细胞的组织病理学和分子遗传病理学而变化。发现BAG2蛋白在肿瘤发生过程中通过与组织蛋白酶B(其是蛋白质降解酶)相互作用而分泌到细胞外，并且证实BAG2蛋白的丧失完全抑制乳腺癌动物模型中的癌症形成以及向肺的转移。因此，BAG2抑制剂的开发将有助于癌症患者的治疗和存活。
[0005]然而，尽管有这些发现，但BAG2在癌症进展和转移中的作用尚不清楚。此外，尚未对BAG2单克隆抗体进行具体研究。因此，需要开发特异性地结合至BAG2多肽或其片段的抗体或其抗原结合片段。

技术实现思路

[0006]通过对本专利技术的以下描述、所附参考附图和所附权利要求书，将能更全面地了解本专利技术的这些和其他目的。
[0007]一个方面提供了特异性地结合至BAG2多肽或其片段的抗体或其抗原结合片段。
[0008]另一个方面提供了编码所述抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。
[0009]另一个方面提供了包含多所述核苷酸的宿主细胞。
[0010]另一个方面提供了产生所述抗体或其抗原结合片段的方法。
[0011]另外的方面将部分地在下文描述中被阐述，部分地将从说明书中显而易见或者可通过实践所呈现的本公开的实施方式学习到。
[0012]一个方面提供了特异性地结合至BAG2多肽或其片段的抗体或其抗原结合片段。
[0013]BAG2多肽可源自哺乳动物。所述哺乳动物可以是人(智人)、小鼠(小家鼠)、猴、牛
或马。BAG2可包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列。SEQ ID NO:69的氨基酸序列是对应于NCBI参考SEQ ID NO:NM_004282.4的序列。BAG2蛋白包含与SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有生物等效活性的变体，尽管它们的氨基酸序列可能与SEQ ID NO:69的氨基酸序列不匹配。BAG2多肽可包含与SEQ ID NO:69的序列具有至少60％，例如至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。BAG2蛋白可以是具有除了至少一个氨基酸残基、至少两个氨基酸残基、至少三个氨基酸残基、至少四个氨基酸残基、至少五个氨基酸残基、至少六个氨基酸残基或至少七个氨基酸残基之外与SEQ ID NO:69相同的序列的多肽。在本说明书中，“多肽”可与“蛋白质”互换使用。
[0014]抗体是指针对抗原位点的特异性免疫球蛋白。抗体是指特异性地结合至BAG2多肽或其片段的多肽或多肽组合。抗体可包括多克隆抗体、单克隆抗体或重组抗体，如ScFv片段、双抗体、单链抗体等，并且包括所有免疫球蛋白抗体。抗体可包括具有两条全长轻链和两条全长重链的完整形式的抗体，并且还可包括其抗体分子的这样的功能片段，所述功能片段由于包含特异性抗原结合位点(即结合结构域)而保留抗原结合功能，尽管不存在具有两条轻链和两条重链的完整形式的完整抗体的结构。
[0015]所述抗原结合片段是免疫球蛋白的整个结构的片段，并且是指所述多肽的包含能够与抗原结合的部分的部分。例如，其抗原结合片段可以是scFv、(scFv)2、Fv、Fab、Fab'、Fv F(ab')2或其组合。
[0016]存在五种重链γ、δ、α、μ和ε，并且重链可决定抗体的类型。α和γ各自包括450个氨基酸，并且μ和ε各自包含550个氨基酸。重链具有两个区域，即可变区和恒定区。
[0017]存在两种轻链κ和λ，并且可包括约211个氨基酸至约217个氨基酸。轻链可具有恒定区和可变区。
[0018]所述抗体或其抗原结合片段可包含：重链可变区(所述重链可变区包含由SEQ ID NO:33的氨基酸序列组成的互补决定区(VH
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CDR)1、由SEQ ID NO:39的氨基酸序列组成的VH
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CDR2和由SEQ ID NO:45的氨基酸序列组成的VH
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CDR3)，和轻链可变区(所述轻链可变区包含由SEQ ID NO:51的氨基酸序列组成的互补决定区(VL
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CDR)1、由SEQ ID NO:57的氨基酸序列组成的VL
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CDR2和由SEQ ID NO:63的氨基酸序列组成的VL
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CDR3)；重链可变区(所述重链可变区包含由SEQ ID NO:34的氨基酸序列组成的VH
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CDR1、由SEQ ID NO:40的氨基酸序列组成的VH
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CDR2和由SEQ ID NO:46的氨基酸序列组成的VH
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CDR3)，和轻链可变区(所述轻链可变区包含由SEQ ID NO:52的氨基酸序列组成的VL
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CDR1、由SEQ ID NO:58的氨基酸序列组成的VL
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CDR2和由SEQ ID NO:64的氨基酸序列组成的VL
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CDR3)；重链可变区(所述重链可变区包含由SEQ ID NO:35的氨基酸序列组成的VH
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CDR1、由SEQ ID NO:41的氨基酸序列组成的VH
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CDR2和由SEQ ID NO:47的氨基酸序列组成的VH
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CDR3)，和轻链可变区(所述轻链可变区包含由SEQ ID NO:53的氨基酸序列组成的VL
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CDR1、由SEQ ID NO:59的氨基酸序列组成的VL
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CDR2和由SEQ ID NO:65的氨基酸序列组成的VL
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性地结合至BAG2多肽或其片段。2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含由SEQ ID NO:33的氨基酸序列组成的互补决定区(VH
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CDR)1、由SEQ ID NO:39的氨基酸序列组成的VH
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CDR2和由SEQ ID NO:45的氨基酸序列组成的VH
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CDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含由SEQ ID NO:51的氨基酸序列组成的互补决定区(VL
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CDR)1、由SEQ ID NO:57的氨基酸序列组成的VL
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CDR2和由SEQ ID NO:63的氨基酸序列组成的VL
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CDR3，重链可变区，所述重链可变区包含由SEQ ID NO:34的氨基酸序列组成的VH
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CDR1、由SEQ ID NO:40的氨基酸序列组成的VH
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CDR2和由SEQ ID NO:46的氨基酸序列组成的VH
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CDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含由SEQ ID NO:52的氨基酸序列组成的VL
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CDR1、由SEQ ID NO:58的氨基酸序列组成的VL
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CDR2和由SEQ ID NO:64的氨基酸序列组成的VL
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CDR3，重链可变区，所述重链可变区包含由SEQ ID NO:35的氨基酸序列组成的VH
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CDR1、由SEQ ID NO:41的氨基酸序列组成的VH
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CDR2和由SEQ ID NO:47的氨基酸序列组成的VH
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CDR2和由SEQ ID NO:65的氨基酸序列组成的VL
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CDR3，重链可变区，所述重链可变区包含由SEQ ID NO:36的氨基酸序列组成的VH
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CDR2和由SEQ ID NO:48的氨基酸序列组成的VH
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CDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含由SEQ ID NO:54的氨基酸序列组成的VL
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CDR1、由SEQ ID NO:60的氨基酸序列组成的VL
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CDR2和由SEQ ID NO:66的氨基酸序列组成的VL
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CDR3，重链可变区，所述重链可变区包含由SEQ ID NO:37的氨基酸序列组成的VH
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CDR1、由SEQ ID NO:43的氨基酸序列组成的VH
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CDR2和由SEQ ID NO:49的氨基酸序列组成的VH
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CDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含由SEQ ID NO:55的氨基酸序列组成的VL
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CDR1、由SEQ ID NO:61的氨基酸序列组成的VL
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CDR2和由SEQ ID NO:67的氨基酸序列组成的VL
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CDR3，以及重链可变区，所述重链可变区包含由SEQ ID NO:38的氨基酸序列组成的VH
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CDR1、由SEQ ID NO:44的氨基酸序列组成的VH
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CDR2和由SEQ ID NO:50的氨基酸序列组成的VH
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CDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含由SEQ ID NO:56的氨基酸序列组成的VL
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CDR1、由SEQ ID NO:62的氨基酸序列组成的VL
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CDR2和由SEQ ID NO:68的氨基酸序列组成的VL
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CDR3。3.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:21至26的任一个氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含选自SEQ ID NO:27至32的任一个氨基酸序列。4.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是SEQ ID NO:21的重链可变区和SEQ ID NO:27的轻链可变区；SEQ ID NO:22的重链可变区和SEQ ID NO:28的轻链可...

【专利技术属性】
技术研发人员：金圣镇，D，
申请(专利权)人：株式会社麦迪帕克特，
类型：发明
国别省市：