左旋泮托拉唑钠杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种左旋泮托拉唑钠杂质及其制备方法，所述杂质包括式I所示的杂质K和式II所示的杂质N：采用本发明专利技术的制备方法可获取高纯度的新杂质样品；左旋泮托拉唑钠新杂质有利于左旋泮托拉唑钠产品的质量控制，从而保证左旋泮托拉唑钠原料药的安全性。的安全性。的安全性。

【技术实现步骤摘要】
左旋泮托拉唑钠杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药化学
，具体来说，涉及左旋泮托拉唑钠杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]泮托拉唑适用于十二指肠溃疡、胃溃疡急性胃黏膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血的治疗。泮托拉唑是“左旋泮托拉唑钠”和“右旋泮托拉唑钠”的光学混合物，临床研究表明：泮托拉唑的药效主要来自于左旋泮托拉唑钠，而右旋泮托拉唑钠能引起一定的毒副作用。并进一步证实单一构型的左旋泮托拉唑钠的药效活性其抑制胃部损害的药效是泮托拉唑的2
‑
4倍，但剂量却是泮托拉唑的一半，剂量的降低极大降低不良反应率，同时杜绝了右旋体引起的不良反应，因此安全性远优于泮托拉唑钠。
[0003]其中，左旋泮托拉唑钠的杂质研究是左旋泮托拉唑钠的关键技术难题。左旋泮托拉唑钠在酸性条件下，会产生多个杂质，为有效对左旋泮托拉唑钠进行质量控制，降解杂质的控制必不可少。

技术实现思路

[0004]本专利技术的第一目的在于提供以左泮托拉唑钠为原料，在酸性溶液下降解产生的左泮托拉唑钠杂质，所述杂质包括式I所示的杂质K和式II所示的杂质N：
[0005][0006]进一步的，所述式I所示的杂质K的降解路线如下：
[0007][0008]酸性条件下泮托拉唑经环合、水解断亚硫酰基生成亚磺酸，亚磺酸脱二氧化硫生成杂质K。
[0009]进一步的，所述式II所示的杂质N的降解路线如下：
[0010][0011]酸性条件下泮托拉唑经环合，再断亚硫酰基形成中间态Ⅰ，中间态Ⅰ中苯并咪唑环上氮原子进攻硫原子环合形成中间态Ⅱ，中间态Ⅰ与中间态Ⅱ经缩合、断硫硫键形成中间态Ⅲ，中间态Ⅲ与氨反应、脱巯基生成杂质N。
[0012]本专利技术第二目的在于提供具体的左旋泮托拉唑钠杂质的制备方法，包括下述步骤：
[0013]S1：以左泮托拉唑钠为原料，与酸性溶液搅拌溶解，于温度0～50℃搅拌0.5～2h，获得左旋泮托拉唑钠降解杂质溶液；
[0014]S2：将降解溶液在制备液相色谱仪上进行分离，收集降解杂质K、杂质N的洗脱液，收集完毕后，洗脱液进行萃取，合并有机相，室温下减压浓缩至干，分别得到式I所示的杂质
K和式II所示的杂质N。
[0015]进一步的，所述酸性溶液为盐酸、醋酸、冰醋酸的一种或其组合；优选为盐酸。
[0016]进一步的，所述酸性溶液的浓度为0.8～1.2mol/L。
[0017]进一步的，所述搅拌溶解的温度为20
‑
35℃，时间为1h。
[0018]进一步的，所述制备液相色谱仪采用混合流动相进行分离，分离的色谱条件为：流动相A采用0.01mol/L磷酸氢二钾溶液，其中用磷酸调节pH值至7.0；流动相B采用乙腈；流速40ml/min；进样体积5～10ml。、
[0019]更进一步的，所述分离采用梯度洗脱方式：0min时，流动相A和流动性B的体积比为4:1；40min时，流动相A和流动性B的体积比为1:4；45min时，流动相A和流动性B的体积比为4:1；50min时，流动相A和流动性B的体积比为4:1。
[0020]本专利技术第三方面在于提供式I和式II所示的左旋泮托拉唑钠杂质在检测的左旋泮托拉唑钠方面的应用。
[0021]本专利技术的有益效果在于：
[0022]本专利技术提供了左旋泮托拉唑钠原料药中的产生的具有式I和式II结构的左旋泮托拉唑钠新杂质，有利于左旋泮托拉唑钠产品的质量控制，从而保证左旋泮托拉唑钠原料药的安全性。
[0023]本专利技术左旋泮托拉唑钠杂质K和杂质N为左旋泮托拉唑钠原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在左旋泮托拉唑钠原料药中的含量，有利于左旋泮托拉唑钠原料药中有关物质检测方法的开发，从而控制产品质量。
附图说明
[0024]图1为左旋泮托拉唑钠杂质K的结构确证TOF MS ES
‑
图；
[0025]图2为左旋泮托拉唑钠杂质K的结构确证1H
‑
NMR图；
[0026]图3为左旋泮托拉唑钠杂质K的结构确证
13
C
‑
NMR图；
[0027]图4为左旋泮托拉唑钠杂质N的结构确证TOF MS ES
‑
图；
[0028]图5为左旋泮托拉唑钠杂质N的结构确证1H
‑
NMR图；
[0029]图6为左旋泮托拉唑钠杂质N的结构确证
13
C
‑
NMR图。
具体实施方式
[0030]通过以下实施例并结合附图对本专利技术的新杂质及其制备方法进一步的说明，但是这些实施例不对本专利技术构成任何限制。
[0031]本专利技术以左泮托拉唑钠为原料，在酸性溶液下降解，产生式I所示的杂质K和式II所示的杂质N。
[0032]所述杂质K的结构表征：
[0033][0034]杂质K的高分辨质谱，如图1
‑
3所示：
[0035]MS m/z：335.9M
+
。
[0036]1H
‑
NMR(400MHz，DMSO)：δ2.65(3H,s)，3.92(3H,s)，4.21(3H,s)，6.80(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz)，6.88、7.06、7.25(1H,t,J
H
‑
F
＝75.6Hz)，7.25(1H,d,J＝2.4Hz)，7.45(1H,d,J＝8.8Hz)，7.68(1H,d,J＝7.2Hz)，9.00(1H,d,J＝7.2Hz)。
[0037]13
C
‑
NMR：15.3，58.7，61.4，107.9，109.3，112.0，115.4，117.9，120.5，118.0，143.5，143.9，144.8，145.0，146.0，149.4，157.0，164.8。
[0038]所述杂质N的结构表征：
[0039][0040]杂质N的高分辨质谱，如图4
‑
6所示：
[0041]MS m/z：698.7[2M
‑
3]‑
。
[0042]1H
‑
NMR(400MHz，DMSO)：δ3.75(3H,s)，4.19(3H,s)，4.60(2H,s)，6.78(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz)，6.87、7.06、7.25(1H,t,J
H
‑
F
＝75.6Hz)，7.20(1H,d,J＝1.6Hz)，7.41(1H,d,J＝8.4Hz)，7.67(1H,d,J＝7.6Hz)，9.10(1H,d,J＝7.6Hz)。
[0043]13
C
‑
NMR：29.2，58.9，61.9，107.8，110.1，112.2，115.4，117.9，120.4，118.0，143.6，143.7，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左旋泮托拉唑钠杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法为以左泮托拉唑钠为原料，在酸性溶液下降解，产生式I所示的杂质K和式II所示的杂质N；2.如权利要求1所述的左旋泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述式I所示的杂质K的降解路线如下：3.如权利要求1所述的左旋泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述式II所示的杂质N的降解路线如下：
4.如权利要求1所述的左旋泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括下述步骤：S1：以左泮托拉唑钠为原料，与酸性溶液搅拌溶解，于温度0～50℃搅拌0.5～2h，获得左旋泮托拉唑钠降解杂质溶液；S2：将降解溶液在制备液相色谱仪上进行分离，收集降解杂质K、杂质N的洗脱液，收集完毕后，洗脱液用二氯甲烷进行萃取，合并有机相，室温下减压浓缩至干，分别得到式I所示的杂质K和式II所示的杂质N。5.如权利要求4所述的左旋泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述酸性溶液为盐酸、醋酸、冰醋酸的一种或其组合；优选为盐酸。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：吴彪，刘达文，朱天泽，
申请(专利权)人：湖南赛隆药业有限公司，
类型：发明
国别省市：