用于治疗炎性病症的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了用于抑制炎症以及用于治疗炎性疾病的新的组合物。这些组合物包含至少一种PARS来源的抗炎肽或多肽和/或至少一种PAR1来源的抗炎肽或多肽。PARS来源和/或PARI来源的肽通常包含模拟活化蛋白C切割的PARS或PARI(例如，在人PARS中的残基Arg41处的活化蛋白C切割之后和在人PARI中的残基Arg

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎性病症的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求美国临时专利申请号62/862,977(2019年6月18日提交)的优先权权益。优先权申请的全部公开内容通过引用整体并入本文并用于所有目的。
[0003]政府支持声明
[0004]本专利技术在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号HL052246、HL104165和HL142975的政府支持下完成。政府对本专利技术享有某些权利。

技术介绍

[0005]炎症根本上是保护性应答，身体通过其对多种损伤、感染和应激作出响应。其最终目标是消除损伤诱导剂(可以是微生物、物理刺激物、化学剂等)、防止组织损伤和/或启动修复过程。炎症可以是局部的或全身的，并且可以是急性的或慢性的。虽然炎性应答对于应激应答、抵御感染和愈合伤口至关重要，但炎症也可具有破坏性。实际上，炎症是许多疾病和病症的致病过程的重要组分。另外，在许多疾病(例如癌症)中炎症的存在指示不那么良好的预后。最后，在极端情况下，如果治疗不当，炎症可导致危及生命的全身性应答。
[0006]丝氨酸蛋白酶活化蛋白C(activated protein C，APC)除了其传统的抗凝血功能之外，还对多种细胞类型和器官发挥保护作用。APC可通过抑制NLRP3炎性小体而具有抗炎性。炎性小体通过促进促炎细胞因子白介素(interleukin，IL)
‑
1β和IL
‑
18的成熟和释放而在固有免疫系统驱动的炎症中发挥核心作用。过多的炎症会导致许多疾病，包括心血管疾病，这表明在固有免疫系统的背景下限制炎性小体的发挥(elaboration)对人疾病可能是有益的。例如，在康纳单抗抗炎性血栓形成结果研究(Canakinumab Anti
‑
inflammatory Thrombosis Outcome Study，CANTOS研究)中，抗IL
‑
1β单克隆抗体降低总体非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡。
[0007]目前用于治疗炎症的方法是不充分的，并且炎症通常保持未被治疗或未被有效治疗。作为结果，患有异常炎症的对象可受到相当大的伤害，并且甚至可危及对象的生命。因此，本领域对用于对抗炎症和炎性疾病的更好或替代手段的需求未得到满足。本专利技术解决了本领域中的这个和其他未满足的需求。

技术实现思路

[0008]在一个方面，本专利技术提供了用于在对象中抑制不期望的炎症和/或治疗炎性病症的方法。这些方法包括向对象施用包含来源于蛋白酶激活受体3(protease activated receptor
‑
3，PAR3)的抗炎肽的药物组合物。在多个实施方案中，PAR3来源的抗炎肽包含(1)Met1‑
Arg
41
缺失的人PAR3胞外结构域(SEQ ID NO：3)或其经保守修饰变体的N端片段，所述片段由SEQ ID NO：3的至少前4个N端残基组成；或者(2)人PAR3来源的肽P3R(SEQ ID NO：4)或其经保守修饰变体的至少4个连续氨基酸残基，所述至少4个连续氨基酸残基包含SEQ ID NO：4的Phe
10
‑
Phe
12
。
[0009]在一些实施方案中，所用的PAR3来源的抗炎肽还具有APC样细胞保护活性。在一些
实施方案中，所用的PAR3来源的肽包含SEQ ID NO：3的至少前6、7、8、9、10、11、12、13或更多个N端残基。在一些实施方案中，所用的PAR3来源的肽包含GAPPNSFEEFPFS(SEQ ID NO：8)或GAPPNSFEEFPFSALEGWTGATIT(SEQ ID NO：4)。在一些实施方案中，所用的PAR3来源的肽包含SEQ ID NO：4的包含Phe
10
‑
Phe
12
的至少6个连续氨基酸残基。在这些实施方案中的一些中，PAR3来源的肽包含FPFSALEGW(SEQ ID NO：10)或FPFSALEGWT GATIT(SEQ ID NO：9)。在一些实施方案中，所用的PAR3来源的肽与载体部分缀合。例如，载体部分可以是载体蛋白、免疫球蛋白、Fc结构域或PEG分子。
[0010]本专利技术的一些方法还包括向对象施用来源于蛋白酶激活受体
‑
1(protease activated receptor
‑
1，PAR1)的抗炎肽。在多个实施方案中，施用的PAR1来源的肽包含(1)Met1‑
Arg
41
缺失的人PAR1胞外结构域(SEQ ID NO：6)或其经保守修饰变体的至少前4个N端残基，或者(2)在其N端具有至少一个残基的缺失或替换的人PAR1来源的肽TR47(SEQ ID NO：7)的变体。在这些实施方案中的一些中，施用的PAR1来源的肽包含人PAR1来源的肽TR47(SEQ ID NO：7)的前4、5、6、7、8、9、10或更多个N端残基。在一些实施方案中，施用的PAR1来源的肽包含具有经替换N端残基的TR47变体。在这些实施方案中的一些中，所用的TR47变体包含SEQ ID NO：49(TR47ΔQ)或SEQ ID NO：50(TR47ΔA)。在一些实施方案中，施用的PAR1来源的肽包含具有一个或更多个N端残基缺失的TR47变体。在这些实施方案中的一些中，所用的TR47变体包含SEQ ID NO：47(TR47(N
‑
1))或SEQ ID NO：48(TR47(N
‑
5))。
[0011]在包括施用PAR3来源的肽和PAR3来源的肽二者的一些方法中，两种肽以任何顺序依次施用于对象。在一些其他方法中，将两种肽同时施用于对象。在这些实施方案中的一些中，将包含PAR3来源的肽和PAR1来源的肽二者的药物组合物施用于需要治疗的对象。在这些实施方案中的一些中，PAR3来源的肽与PAR1来源的肽缀合。例如，PAR3来源的肽可与PAR1来源的肽共价键合(例如，SEQ ID NO：61)。在这些实施方案中的一些中，接头部分可用于将PAR3来源的肽(例如，SEQ ID NO：9)与PAR1来源的肽(例如，SEQ ID NO：36)共价连接，如本文中所示例的。在一些实施方案中，PAR3来源的肽和/或PAR1来源的肽与载体部分缀合。在这些实施方案中的一些中，PAR3来源的肽与PAR1来源的肽的比例为至少约2∶1、4∶1、6∶1、8∶1或10∶1。
[0012]在包括施用PAR3来源的肽和PAR3来源的肽二者的一些方法中，PAR3来源的肽和PAR1来源的肽中的每一种以对象体重的至多约0.25mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg、0.025mg/kg、0.01mg/kg、0.005mg/kg、0.0025mg/kg、0.001mg/kg、0.0005mg/kg、0.00025mg/kg或更低的每日量施用于对象。在一些其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于在对象中抑制不期望的炎症和/或治疗炎性病症的方法，其包括向所述对象施用包含治疗有效量的来源于蛋白酶激活受体3(PAR3)的抗炎肽的药物组合物，其中所述PAR3来源的抗炎肽包含(1)Met1‑
Arg
41
缺失的人PAR3胞外结构域(SEQ ID NO：3)或其经保守修饰变体的N端片段，其中所述片段由SEQ ID NO：3的至少前4个N端残基组成；或者(2)人PAR3来源的肽P3R(SEQ ID NO：4)或其经保守修饰变体的至少4个连续氨基酸残基，其中所述至少4个连续氨基酸残基包含SEQ ID NO：4的Phe
10
‑
Phe
12
。2.权利要求1所述的方法，其中所述PAR3来源的抗炎肽具有APC样细胞保护活性。3.权利要求1所述的方法，其中所述PAR3来源的肽包含SEQ ID NO：3的至少前6、7、8、9、10、11、12、13或更多个N端残基。4.权利要求1所述的方法，其中所述PAR3来源的肽包含GAPPNSFEEFPFS(SEQ ID NO：8)或GAPPNSFEEFPFSALEGWTGATIT(SEQ ID NO：4)。5.权利要求1所述的方法，其中所述PAR3来源的肽包含SEQ ID NO：4的包含Phe
10
‑
Phe
12
的至少6个连续氨基酸残基。6.权利要求5所述的方法，其中所述PAR3来源的肽包含FPFSALEGW(SEQ ID NO：10)或FPFSALEGWT GATIT(SEQ ID NO：9)。7.权利要求1所述的方法，其中所述PAR3来源的肽与载体部分缀合。8.权利要求7所述的方法，其中所述载体部分是载体蛋白、免疫球蛋白、Fc结构域或PEG分子。9.权利要求1所述的方法，其还包括向所述对象施用治疗有效量的来源于蛋白酶激活受体1(PAR1)的抗炎肽。10.权利要求9所述的方法，其中所述PAR1来源的抗炎肽包含(1)Met1‑
Arg
41
缺失的人PAR1胞外结构域(SEQ ID NO：6)或其经保守修饰变体的至少前4个N端残基，或者(2)在其N端具有至少一个残基的缺失或替换的人PAR1来源的肽TR47(SEQ ID NO：7)的变体。11.权利要求9所述的方法，其中所述PAR1来源的肽包含人PAR1来源的肽TR47(SEQ ID NO：7)的前4、5、6、7、8、9、10或更多个N端残基。12.权利要求9所述的方法，其中所述PAR1来源的肽包含含有经替换N端残基的TR47变体。13.权利要求12所述的方法，其中所述TR47变体包含SEQ ID NO：49(TR47ΔQ)或SEQ ID NO：50(TR47ΔA)。14.权利要求9所述的方法，其中所述PAR1来源的肽包含含有一个或更多个N端残基缺失的TR47变体。15.权利要求14所述的方法，其中所述TR47变体包含SEQ ID NO：47(TR47(N
‑
1))或SEQ ID NO：48(TR47(N
‑
5))。16.权利要求9所述的方法，其中将所述PAR3来源的肽和所述PAR1来源的肽同时施用于所述对象。17.权利要求16所述的方法，其中所施用的药物组合物包含所述PAR3来源的肽和所述PAR1来源的肽二者。18.权利要求16所述的方法，其中所述PAR3来源的肽与所述PARI来源的肽缀合。19.权利要求9所述的方法，其中所述PAR3来源的肽和/或所述PAR1来源的肽与载体部
分缀合。20.权利要求19所述的方法，其中所述PAR3来源的肽与所述PAR1来源的肽的比例为至少约2∶1、4∶1、6∶1、8∶1或10∶1。21.权利要求9所述的方法，其中所述PAR3来源的肽和所述PAR1来源的肽中的每一种以所述对象体重的至多约0.25mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg、0.025mg/kg、0.01mg/kg、0.005mg/kg、0.0025mg/kg、0.001mg/kg、0.0005mg/kg、0.00025mg/kg或更低的每日量施用于所述对象。22.权利要求9所述的方法，其中向所述对象施用所述对象体重的至多约0.25mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg、0.025mg/kg、0.01mg/kg、0.005mg/kg、0.0025mg/kg、0.001mg/kg、0.0005mg/kg、0.00025mg/kg或更低的每日量的一种肽，以及所述对象体重的至少约0.01mg/kg、0.025mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg或更高的每日量的另一种肽。23.权利要求1所述的方法，其中所述对象患有或怀疑患有选自以下的炎性疾病：哮喘、自身免疫病、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏性、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、无菌性炎症、移植排斥、病毒相关炎症和血管炎。24.权利要求1所述的方法，其中所述对象患有或怀疑患有与不期望的免疫激活或不期望的免疫应答相关的病症。25.权利要求24所述的方法，其中所述与不期望的免疫激活或不期望的免疫应答相关的病症是神经病理学状况、病毒感染或疟疾。26.权利要求1所述的方法，其中所述对象患有或怀疑患有急性神经炎症、慢性神经炎症或疟疾炎症。27.组合物，其包含PAR3来源的抗炎肽和PAR1来源的抗炎肽。28.权利要求27所述的组合物，其中(a)所述PAR3来源的抗炎肽包含(1)Met1‑
Arg
41
缺失的人PAR3胞外结构域(SEQ ID NO：3)或其经保守修饰变体的N端片段，其中所述片段由SEQ ID NO：3的至少前4个N端残基组成，或者(2)PAR3来源的肽P3R(SEQ ID NO：4)或其经保守修饰变体的至少4个连续氨基酸残基，其中所述至少4个连续氨基酸残基包含SEQ ID NO...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳拉，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：