马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用技术

本申请公开了马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用，所述马昔腾坦固体分散体含有马昔腾坦和载体材料，制备得到的马昔腾坦固体分散体显著改善了溶出度，确保药效。确保药效。

【技术实现步骤摘要】
马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]马昔腾坦(Macitentan)属于全新一代内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆公司研发，其薄膜包衣片于2013年首先在美国上市，国内于2017年上市，上市制剂中使用的原料药为晶型I，熔点135～136℃。马昔腾坦化学名为：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]乙氧基]-嘧啶-4-基]-N
′-
丙基磺酰二胺，分子式为C
19
H
20
Br2N6O4S。为治疗罕见病肺动脉高压的靶向药物，是目前临床使用的一线药物。
[0003]马昔腾坦几乎不溶水，属于难溶性药物，BCS分类为II类，又属于脂溶性药物，溶出速度是影响药物吸收的限速步骤。如何提高马昔腾坦在胃肠道内的溶解性将影响药物的释放及药效，进而影响其生物利用度。因此，在不改变马昔腾坦化合物药理活性的前提下，改善溶出行为将会显著改善生物利用度，进而最终确保药效。
[0004]目前常用的提高难溶药物溶解度的方法有以下几种：
[0005]①
减小粒径，专利CN107913256A公开了将马昔腾坦及其部分填充剂共微粉化至粒径范围1～15μm，用于提高溶解度和溶出效果。
②
成盐，强制降解试验证实马昔腾坦在酸性条件(1mg/ml的样品在lmol/L HCl、45℃)和碱性条件(1mg/ml的样品在1mol/L NaOH、50℃)不稳定，会产生较大的降解，因此，不适合成盐，且目前未见有马昔腾坦的盐型报道，上市产品也无盐型。
③
共晶，专利CN104411691B公开了马昔腾坦的甲醇化物、硝基甲烷化物和甲基叔丁基醚化物，溶剂甲醇、硝基甲烷和甲基叔丁基醚有较大的毒性，因此这些马昔腾坦的溶剂化物不适合在制剂中使用。
④
固体分散体，固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物以分子状态、胶体状态、亚稳态、微晶态以及无定型态存在于载体中，这些以非晶态(高能状态)存在的药物，溶解度和和溶出速度都较其他晶体状态大。
[0006]通过上述分析，马昔腾坦尚无制备固体分散体的报道，本专利技术发现马昔腾坦以分子分散的状态“溶解”在载体材料中，可得到“无定型玻璃态”固体。马昔腾坦分子之间没有直接作用，或者以少量分子以无序的状态聚集，马昔腾坦分子被周围的高分子环境稳定，同时受到高分子网格空间的限制，从而马昔腾坦分子间无法聚集排列形成有规则的晶体结构。进而形成本专利技术的无定型固体分散体。因此，本专利技术通过固体分散体技术，首次将马昔腾坦制备成相应的固体分散体，可显著提高药物溶出速度，进而提高生物利用度，确保药效。

技术实现思路

[0007]为了解决马昔腾坦在水中溶解度差(在水中几乎不溶)导致的药物溶出效果差、生物利用度不高的问题，本申请的一个或多个实施例提供了马昔腾坦固体分散体及其制备方
法，从而大幅度改善溶出度，进而提高生物利用度，确保药效。
[0008]本专利技术的第一目的是提供一种马昔腾坦的固体分散体，其含有马昔腾坦和载体。
[0009]所述载体材料选自聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、聚氧化乙烯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(英文名soluplus等。其中所述聚维酮为聚维酮k-17、聚维酮k-29/32，聚维酮k-30、聚维酮k-60；所述泊洛沙姆为泊洛沙姆184、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407；所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000；优选地，所述载体为聚维酮k-17、聚维酮k-29/32，聚维酮k-30、聚维酮k-60、soluplus或聚乙二醇6000；更优选地，所述载体为聚维酮k-29/32、聚维酮k-30、soluplus或聚乙二醇6000。
[0010]所述马昔腾坦固体分散体为非晶态。本专利技术通过将原料药马昔腾坦和载体材料制备成固体分散体，使其成为无定型玻璃态，增加药物溶出。本专利技术的马昔腾坦固体分散体无定型玻璃态在制剂过程中和长期储存的过程中能够保持其无定型晶型，从而确保溶出和药物质量。
[0011]所述马昔腾坦与载体材料的质量比1∶0.05-1∶5；优选地，1∶0.1-1∶3；更优选地，1∶0.2-1∶1。
[0012]本专利技术的另一目的是提供马昔腾坦固体分散体的制备方法，所述马昔腾坦固体分散体的制备方法包括溶剂法、熔融法、研磨法、溶剂-熔融法、或溶剂喷雾冷冻干燥法；优选地，所述制备方法为溶剂法、熔融法、研磨法；更优选地，所述制备方法为溶剂法或熔融法。
[0013]所述马昔腾坦固体分散体制备方法中的溶剂法包括以下步骤：
[0014](1)马昔腾坦粉碎得到马昔腾坦固体粉末；在粉碎后过100-200目筛；
[0015](2)将所述马昔腾坦粉末和载体在溶剂中溶解，通过蒸馏、流化床或喷雾干燥除去溶剂，得到马昔腾坦固体分散体粉末。
[0016]溶剂法制备马昔腾坦固体分散体中所述马昔腾坦与溶剂的质量比为1∶5-1∶45；优选地，1∶10-1∶30。
[0017]溶剂法制备马昔腾坦固体分散体中使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或二氯甲烷；更优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；最优选为乙醇。
[0018]所述马昔腾坦固体分散体制备方法中的熔融法包括以下步骤：
[0019](1)马昔腾坦粉碎得到马昔腾坦固体粉末，在粉碎后过100-200目筛；
[0020](2)将所述马昔腾坦粉末和载体混合，在60～120℃下加热软化或液化，降温固化，粉碎后得到马昔腾坦固体分散体粉末。
[0021]本专利技术的另一目的还提供马昔腾坦固体分散体在制备马昔腾坦固体制剂中的应用。使用本专利技术的马昔腾坦固体分散体可用于制备马昔腾坦片剂、胶囊剂、颗粒剂等；其中片剂可以是薄膜包衣片、口崩片、分散片等。
[0022]本专利技术的另一目的还提供马昔腾坦固体分散体在制备抗肺动脉高压药物中的应用。使用本专利技术的马昔腾坦固体分散体制备成的药物可以用于治疗罕见病肺动脉高压。
附图说明
[0023]图1：马昔腾坦(晶型I)X-射线粉末衍射图。
[0024]图2：马昔腾坦固体分散体(聚维酮k-29/32)X-射线粉末衍射图。
[0025]图3：马昔腾坦固体分散体(聚维酮k-30)X-射线粉末衍射图。
[0026]图4：马昔腾坦固体分散体(聚乙二醇6000)X-射线粉末衍射图。
[0027]图5：马昔腾坦固体分散体(Soluplus)X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
[0028]下面结合具体实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员应理解，实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。
[0029]实施例中未注明具体条件者，按照常规条件、制造本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种马昔腾坦的固体分散体，其特征在于，含有马昔腾坦和载体，所述载体为聚维酮k-17、聚维酮k-30、聚维酮k-60、泊洛沙姆188、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(英文名soluplus)或聚乙二醇6000；优选地，所述载体为聚维酮k-17、聚维酮k-29/32，聚维酮k-30、聚维酮k-60、soluplus或聚乙二醇6000；更优选地，所述载体为聚维酮k-29/32、聚维酮k-30、soluplus或聚乙二醇6000。2.根据权利要求1所述的马昔腾坦固体分散体，其特征在于，所述固体分散体中马昔腾坦与载体材料的质量比1∶0.05-1∶5；优选地，1∶0.1-1∶3；更优选地，1∶0.2-1∶1。3.根据权利要求1或2所述的马昔腾坦固体分散体，其特征在于，所述固体分散体为非晶态。4.一种制备权利要求1或2所述的马昔腾坦固体分散体的方法，其特征在于，该方法为溶剂法、熔融法或研磨法；优选地，所述制备方法为溶剂法或熔融法。5.根据权利要求4所述的马昔腾坦固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶剂法包括以下步骤：(...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾强，杨金金，王云中，马天华，马驰，华莹，徐刚，赖广健，朱彦葵，褚长虎，方泉，
申请(专利权)人：普济生物科技台州有限公司，
类型：发明
国别省市：