多功能抗菌化合物及其制备与应用方法及中间体技术

本发明专利技术公开了一种多功能抗菌化合物及其制备与应用方法及中间体，所述抗菌化合物包括式E所示的结构式或其药用盐、异构体、药用衍生物，本发明专利技术的多功能抗菌化合物具有优良的抗菌活性及免疫激活作用，对包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在内的各种致病微生物有更强的抗菌活性和更宽的抗菌谱菌活性和更宽的抗菌谱菌活性和更宽的抗菌谱菌活性和更宽的抗菌谱

【技术实现步骤摘要】
多功能抗菌化合物及其制备与应用方法及中间体


[0001]本专利技术涉及抗菌化合物的


技术介绍

[0002]天然抗生素和合成抗菌剂的发展从上世纪30年代青霉素开始，经历了蓬勃发展时期，多种结构类型的抗生素层出不穷，主要有β
‑
内酰胺类、磺胺类、四环素类、大环内酯类、氨基糖苷类、氯霉素类、多肽类、链霉素类、喹诺酮类等。然而自上世纪70年代以来，抗生素发展放缓，仅在2000年前后有三类新结构抗生素噁唑酮类、妙林类和脂肽类出现，近二十年来鲜有新结构抗生素获批上市。随着细菌的不断突变及耐药基因的广泛传播，耐药性问题越演越烈，一些超级细菌对各种抗生素均产生耐药，甚至可以突破人类最后的抗生素防线。因此，开发新型、可以克服耐药性的抗菌化合物迫在眉睫。
[0003]喹诺酮类药物从1962年的萘啶酸(nalidixic acid)发展到现在已经成为一类广谱、高效、低毒的抗感染化疗药物。其中，应用最广泛的是环丙沙星，它们作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。由于环丙沙星等喹诺酮类药物被广泛地使用，甚至滥用，使其耐药菌迅速增加，特别是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，耐甲氧西林表葡菌(MRSE)和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的不断出现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一，人们迫切需要寻找到抗菌谱更广，抗菌活性更强，尤其是对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌药，以对付这些日益增多的耐药菌感染。
[0004]免疫抗菌剂是近年来刚出现的新机制抗菌剂，它不仅可以自身杀菌，同时可激活人类免疫系统毒性T细胞消灭细菌。目前，主要有两类免疫抗菌剂：多粘菌素B的类似物PD6/PD6tail(Cell Chem.Biol.,2018,25,1185
‑
1194)和IspH抑制剂C23.20
‑
TPP(Nature 2020,589,597
‑
602)等。其中，PD6/PD6tail利用接触性半抗原2,4
‑
二硝基苯片段招募抗体，裂解革兰氏阴性菌；IspH抑制剂C23.20
‑
TPP等利用靶向微生物独有的类异戊二烯生物合成过程中的催化酶ispH，不仅能阻断细菌细胞膜合成途径，也能利用蓄积的焦磷酸HMBPP等诱发宿主免疫反应，使毒性T细胞激活杀灭细菌。
[0005]但该两类免疫抗菌剂中，PD6/PD6tail的抗菌谱较窄，主要对大肠杆菌和铜绿假单胞菌有抑制作用，其中，PD6对最敏感的铜绿假单胞菌最小抑制浓度(MIC值)为12.5μg/mL，PD6tail对其MIC值为6.25μg/mL；IspH抑制剂透膜性差，做成前药后的C23.20
‑
TPP等小分子对铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌的抑制MIC值约为8μg/mL。与传统的成熟抗生素相比，新型免疫抑菌剂的抗菌谱和抗菌活性都有待进一步提高。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服以上现有技术的不足和缺陷，提供一种具有优良抗菌活性及免疫激活作用的多功能抗菌化合物及其制备与应用方法。
[0007]本专利技术首先公开了如下的技术方案：
[0008]包括以下结构式或其药用盐、异构体、药用衍生物的多功能抗菌化合物：
[0009][0010]其中，
[0011]X选自O、NR8、单键中的任一种；
[0012]R1选自OH、OR8、NR9R
10
中的任一种，其中，R8选自H、C1‑
C6的烷基或其被OH和/或卤素取代的烷基、C6‑
C
12
的芳环或其单取代或多取代物、C6‑
C
12
‑
芳杂环或其单取代或多取代物中的任一种；R9、R
10
均选自H、C1‑
C6‑
烷基或其被OH、NHR8、卤素中任一种取代的烷基、C1‑
C
12
‑
芳环或其单取代或多取代物、C1‑
C
12
‑
芳杂环或其单取代或多取代物中的任一种，可以相同或不同；
[0013]R2选自H、OH、卤素、OR8、C＝O中的任一种；
[0014]R3选自H、C1‑
C6‑
烷基或其取代烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤素、OH、NH2、C1‑
C6‑
烷酰基、NO2、C6‑
C
12
的芳环或其单取代或多取代物、C6‑
C
12
‑
芳杂环或其单取代或多取代物中的任一种；
[0015]R4选自H、C1‑
C6‑
烷基或其取代烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤素、OH、NH2、C1‑
C6‑
烷酰基、NO2、C6‑
C
12
的芳环或其单取代或多取代物、C6‑
C
12
‑
芳杂环其单取代或多取代物中的任一种；
[0016]或，R3与R4形成C6‑
C
12
芳香环、C6‑
C
12
芳香杂环、C4‑
C
12
脂肪环、含1～4个杂原子的C4‑
C
12
脂肪环中的任一种；
[0017]R5选自H、C1‑
C6‑
烷基或其取代烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤素、OH、NH2、C1‑
C6‑
烷酰基、NO2、C6‑
C
12
的芳环或其单取代或多取代物、C6‑
C
12
‑
芳杂环其单取代或多取代物中的任一种；R6选自H、C1‑
C6‑
烷基或其取代烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤素、OH、NH2、C1‑
C6‑
烷酰基、NO2、C6‑
C
12
的芳环或其单取代或多取代物、C6‑
C
12
‑
芳杂环或其单取代或多取代物中的任一种；
[0018]或，R5与R6形成C6‑
C
12
芳香环、C6‑
C
12
芳香杂环、C4‑
C
12
脂肪环、含1～4个杂原子C4‑
C
12
脂肪环中的任一种；
[0019]R7选自H、C1‑
C6‑
烷基或其取代的烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤素、OH、NH2、C1‑
C6‑
烷酰基、NO2、C6‑
C
12
‑
的芳环或其单取代或多取代物，C6‑
C
12
‑
芳杂环或其单取代或多取代物中的任一种；
[0020]n＝2
‑
10。
[0021]根据本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.包括以下结构式或其药用盐、异构体、药用衍生物的多功能抗菌化合物：其中，X选自O、NR8、C单键中的任一种；R1选自OH、OR8、NR9R
10
中的任一种，其中，R8选自H、C1‑
C6的烷基或其被OH和/或卤素取代的烷基、C6‑
C
12
的芳环或其单取代或多取代物、C6‑
C
12
‑
芳杂环或其单取代或多取代物中的任一种；R9、R
10
均选自H、C1‑
C6‑
烷基或其被OH、NHR8、卤素中任一种取代的烷基、C1‑
C
12
‑
芳环或其单取代或多取代物、C1‑
C
12
‑
芳杂环或其单取代或多取代物中的任一种，可以相同或不同；R2选自H、OH、卤素、OR8、C＝O中的任一种；R3选自H、C1‑
C6‑
烷基或其取代烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤素、OH、NH2、C1‑
C6‑
烷酰基、NO2、C6‑
C
12
的芳环或其单取代或多取代物、C6‑
C
12
‑
芳杂环或其单取代或多取代物中的任一种；R4选自H、C1‑
C6‑
烷基或其取代烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤素、OH、NH2、C1‑
C6‑
烷酰基、NO2、C6‑
C
12
的芳环或其单取代或多取代物、C6‑
C
12
‑
芳杂环其单取代或多取代物中的任一种；或，R3与R4形成C6‑
C
12
芳香环、C6‑
C
12
芳香杂环、C4‑
C
12
脂肪环、含1～4个杂原子的C4‑
C
12
脂肪环中的任一种；R5选自H、C1‑
C6‑
烷基或其取代烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤素、OH、NH2、C1‑
C6‑
烷酰基、NO2、C6‑
C
12
的芳环或其单取代或多取代物、C6‑
C
12
‑
芳杂环其单取代或多取代物中的任一种；R6选自H、C1‑
C6‑
烷基或其取代烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤素、OH、NH2、C1‑
C6‑
烷酰基、NO2、C6‑
C
12
的芳环或其单取代或多取代物、C6‑
C
12
‑
芳杂环或其单取代或多取代物中的任一种；或，R5与R6形成C6‑
C
12
芳香环、C6‑
C
12
芳香杂环、C4‑
C
12
脂肪环、含1～4个杂原子C4‑
C
12
脂肪环中的任一种；R7选自H、C1‑
C6‑
烷基或其取代的烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤素、OH、NH2、C1‑
C6‑
烷酰基、NO2、C6‑
C
12
‑
的芳环或其单取代或多取代物，C6‑
C
12
‑
芳杂环或其单取代或多取代物中的任一种；n＝2
‑
10。2.根据权利要求1所述的多功能抗菌化合物，其特征在于，所述单取代或多取代物选自以下取代中的一种或多种：卤素取代、OH取代、NH2取代、肼基取代、脲基取代、酰基取代、醛基取代、酮基取代、酸取代、酯取代、酰胺基取代。3.根据权利要求1所述的多功能抗菌化合物，其特征在于，其包括以下结构式或其药用盐、异构体、药用衍生物中的任一种：
4.一种多功能抗菌化合物的制备方法，其特征在于，其包括：(1)由式A所示的取代的芳香环化合物通过傅克反应得到中间体B；(2)由式C所示的取代的环丙沙星化合物同羟基取代的烷基溴在碱的作用下反应得到中间体D；(3)由所述中间体B与所述中间体D在EDCI/DMAP条件下缩合反应得到所述多功能抗菌化合物；合物；其中，R1选...

【专利技术属性】
技术研发人员：王长云，刘志清，王岩，李浩然，王影松，李钰莹，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：