一种吡咯烷酮中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种吡咯烷酮中间体的合成方法，包括以下步骤：化合物1溶液和有机锂试剂溶液泵入连续反应器，反应生成锂氢交换中间体，再泵入卤代乙腈与中间态发生反应生成化合物2；化合物2用固定床反应装置内进行氢化反应，后处理得到化合物3；将化合物3的溶液和氨水溶液泵入连续反应器生成酰胺化合物4；化合物4和脱水剂使用恒流泵泵入连续化反应器，生成化合物5或其氨基上有保护基的中间体；应用串联连续反应技术，将传统釜式数步反应改进为连续化工艺，解决了传统釜式反应的放大效应问题，降低了含金属试剂以及高压氢化等危险反应的安全风险进而避免了超低温反应釜和高压氢化釜等设备，提高了生产效率。产效率。产效率。

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯烷酮中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体合成
，尤其是一种吡咯烷酮中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]由SARS
‑
Cov
‑
2所引起的 新型冠状病毒肺炎COVID
‑
19已经成为席卷全球的世界性流行疾病，造成了数百万人死亡，全球公共卫生防御和医疗系统面临严峻的挑战。
[0003]在经过层层改造之后，科学家终于得到了具有更好抗病毒活性和更高生物利用度的化合物Nirmatrelvir(PF
‑
07321332)。 Nirmatrelvir(PF
‑
07321332)抑制SARS
‑
CoV
‑2‑
3CL蛋白酶的活性，可以高效干扰病毒复制历程，阻碍病毒在体内复制增殖。
[0004]2021年11月5日，辉瑞公司（Pfizer）公布了其研发的新冠口服药物Paxlovid的三期临床研究结果，显示轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%，五天内服药风险降低 85%。另一项2/3期临床试验结果显示，在发展为重症风险较低的人群中，Paxlovid也能将患者住院或死亡风险降低70%。
[0005]美国当地时间12月22日，FDA紧急批准了口服新冠药Paxlovid用于12岁以上且体重至少为 40 公斤人群，12月31日，英国药品与保健品管理局(MHRA)已批准辉瑞公司新冠口服药Paxlovid的使用，除此之外，辉瑞已在澳大利亚、新西兰和韩国在内的多个国家/地区开始滚动提交，并计划向世界各地的其他监管机构提交申请。
[0006]Paxlovid由新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir（PF
‑
07321332）和抗病毒疗法利托那韦（ritonavir）组成。Nirmatrelvir（PF
‑
07321332）通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，让病毒的后续RNA复制过程无法进行，其的结构式如下图所示：通过对Nirmatrelvir（PF
‑
07321332）的逆合成分析认为，该化合物是由以下3个片段通过酰胺缩合反应得到。
[0007](2s, 3s)
‑2‑
氨基
‑3‑
[(2
‑
吡咯烷酮基)]‑
丙腈（合成砌块P3）作为该药物的关键合成中间体，其高效合成对于该药物的应用具有重要意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种反应安全系数高、产物收率和纯度较高的吡咯烷酮中间体的合成方法。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术中采用的技术方案如下：一种吡咯烷酮中间体的制备方法，所述中间体为(2s, 3s)
‑2‑
氨基
‑3‑
[(2
‑
吡咯烷酮基)]‑
丙腈，所述制备方法包括以下步骤：其中：R1和R2相同或独立为甲基，乙基，丙基或异丙基；PG为Boc或Fmoc，步骤1）：先将化合物1溶液和有机锂试剂溶液按当量比例泵入连续反应器，化合物1和有机锂试剂反应生成锂氢交换中间体，再泵入卤代乙腈，与中间态发生亲核取代反应，在一定温度下反应一定时间生成化合物2；步骤2）：将化合物2用固定床反应装置在反应温度为50
‑
150℃的条件下进行氢化反应，经过后处理得到化合物3；步骤3）：将化合物3的溶液和25%氨水溶液按当量比例泵入连续反应器，在一定温度一定压力下反应一定时间生成酰胺化合物4；步骤4）：将化合物4和脱水剂按一定比例配制的混合溶液使用恒流泵泵入连续化反应器，与一定温度、一定压力下反应一定时间生成化合物5或其氨基上有保护基的中间体。
[0010]进一步的，所述步骤1）中卤代乙腈选用氯乙腈、溴乙腈、碘乙腈中的至少一种；
所述有机锂试剂选用甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂（LDA）及六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）或六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）中的一种或几种；所述有机锂试剂溶液所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷和四氢呋喃（THF）中的一种或几种。
[0011]进一步的，所述步骤1）中化合物1与有机锂试剂的摩尔比为1:2~3，化合物1与卤代乙腈的摩尔比为1:1~1.5，反应温度为
‑
20~
‑
78℃，反应液在连续化反应器中的停留时间为1~30min。
[0012]进一步的，所述步骤1）中化合物1与有机锂试剂的摩尔比为1:2.1~2.3；所述化合物1与卤代乙腈的摩尔比为1:1.05~1.10；反应温度为
‑
30~
‑
50℃；反应液在连续化反应器中的停留时间为2~5min。
[0013]进一步的，所述步骤2）中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或者几种，所述催化剂可以为Pd/C、Raney Ni、负载镍、Ru/C、Pd（OH）2/C中的一种，所述氢化反应中的所用有机酸为醋酸、甲酸、丙酸中的一种，所述步骤2）中的反应温度为50
‑
150℃，所述的负载镍催化剂包含镍负载在Al2O3、硅藻土或SiO2/Al2O3和钴上。
[0014]进一步的，所述步骤3）中化合物3的溶液所使用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种，所述化合物3的溶液中化合物3的质量浓度为5%~50%，化合物3和25%氨水的摩尔比为1:20~200，连续胺化的反应温度为80~180℃，连续胺化的反应压力为5~30bar，连续胺化的反应停留时间为1~30min。
[0015]进一步的，所述步骤3）中化合物3的溶液中化合物3的质量浓度为20%，化合物3和25%氨水的摩尔比为1:50~100；连续胺化的反应温度为140~160℃；连续胺化的反应压力为10~16bar；连续胺化的反应停留时间为2~10min。
[0016]进一步的，所述步骤4）中的脱水剂选用苯磺酰氯、三聚氯氰、N
‑
(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯、二氯磷酸乙酯、磷酰氯、三氯氧膦、五氧化磷中的一种。
[0017]进一步的，所述步骤4）中化合物4与脱水剂的当量比为1:1~10，连续脱水反应的反应温度为40~100℃，连续脱水反应的体系压力为1~10bar，连续脱水反应的反应停留时间为1~30min。
[0018]进一步的，所述步骤4）中化合物4与脱水剂的当量比为1:1~4，连续脱水反应的反应温度为40~100℃。
[0019]本专利技术中的连续化反应器是任意一种或多种可以实现连续流反应的反应器，包括微反应器、管式反应器、层叠混合器、静态混合器中的一种或者多种。管式反应器，是一种呈管状、长径比很大的连续操作反应器。根据不同的需求，管式反应器可以单管也可以多管并联，可以空管，也可以是填充管；所述的连续化反应器独立地包含一个或以上的反应器模块或反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡咯烷酮中间体的制备方法，所述中间体为(2s, 3s)
‑2‑
氨基
‑3‑
[(2
‑
吡咯烷酮基)]
‑
丙腈，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：其中：R1和R2相同或独立为甲基，乙基，丙基或异丙基；PG为Boc或Fmoc，步骤1）：先将化合物1溶液和有机锂试剂溶液按当量比例泵入连续反应器，化合物1和有机锂试剂反应生成锂氢交换中间体，再泵入卤代乙腈，与中间态发生亲核取代反应，在一定温度下反应一定时间生成化合物2；步骤2）：将化合物2用固定床反应装置在反应温度为50
‑
150℃的条件下进行氢化反应，经过后处理得到化合物3；步骤3）：将化合物3的溶液和25%氨水溶液按当量比例泵入连续反应器，在一定温度一定压力下反应一定时间生成酰胺化合物4；步骤4）：将化合物4和脱水剂按一定比例配制的混合溶液使用恒流泵泵入连续化反应器，与一定温度、一定压力下反应一定时间生成化合物5或其氨基上有保护基的中间体。2.根据权利要求1所述的一种吡咯烷酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中卤代乙腈选用氯乙腈、溴乙腈、碘乙腈中的至少一种；所述有机锂试剂选用甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂（LDA）及六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）或六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）中的一种或几种；所述有机锂试剂溶液所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷和四氢呋喃（THF）中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种吡咯烷酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中化合物1与有机锂试剂的摩尔比为1:2~3，化合物1与卤代乙腈的摩尔比为1:1~1.5，反应温度为
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20~
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78℃，反应液在连续化反应器中的停留时间为1~30min。4.根据权利要求3所述的一种吡咯烷酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中化合物1与有机锂试剂的摩尔比为1:2.1~2.3；所述化合物1与卤代乙腈的摩尔比为1:1.05~1.10；反应温度为

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，余长泉，田太谦，顾榕，邱星，祝俊，李丹，李斌，
申请(专利权)人：金达威生物技术江苏有限公司，
类型：发明
国别省市：