紫杉醇纳米粒子及其制备方法和其药物组合物与用途技术

本发明专利技术公开了一种紫杉醇纳米粒子及其制备方法和其药物组合物与用途，紫杉醇纳米粒子由紫杉醇高分子前药包裹Chek2抑制剂制备而成。其制备方法包括：首先在双亲性嵌段聚合物的侧链上以硫键的方式共价连接紫杉醇，形成紫杉醇高分子前药；然后通过亲疏水自组装的形式将紫杉醇高分子前药负载Chek2抑制剂，构成紫杉醇纳米粒子。该药物组合物含有预防或减轻有效剂量的紫杉醇纳米粒子、以及药学上可接受的载体。紫杉醇纳米粒子在制备化疗性卵巢损伤保护药物中的应用。本发明专利技术与单独使用紫杉醇相比，能够大幅增强肿瘤杀伤作用，有效减少到达卵巢的化疗药物剂量，并抑制紫杉醇引起的卵母细胞凋亡，最大限度地保护化疗患者的卵巢功能。能。能。

【技术实现步骤摘要】
紫杉醇纳米粒子及其制备方法和其药物组合物与用途


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体地指一种紫杉醇纳米粒子及其制备方法和其药物组合物与用途。

技术介绍

[0002]卵巢功能和生育能力是影响女性生存质量的重要因素。现有影响女性卵巢功能的因素主要有：年龄、遗传、免疫、医源性、感染性、环境、行为学、社会心理等多种因素，其中化疗导致的医源性卵巢损伤在临床常见且急需得到改善。
[0003]化疗可导致卵巢功能受损，其引起的生殖内分泌紊乱可表现为闭经、不孕、围绝经期症状及心理障碍等，且化疗对卵泡损耗和卵巢功能的损伤是不可逆的，研究发现化疗或者全身放疗所致的女性卵巢早衰和不可逆转的不孕发生率高达80～100％，严重影响患者的身心健康。
[0004]因此，探寻化疗的同时保护卵巢功能、减少卵巢损伤以及后期补救治疗的措施显得尤为重要。针对化疗引起的卵泡损伤、卵泡池耗竭加速、卵巢储备下降等问题，各地学者已开展多项研究。目前主要的生育功能保护措施如下：1、胚胎冷冻保存，其优点是技术较完善成熟、成功率较高；缺点是卵母细胞刺激和成熟需要4～6周，会导致化疗延迟，故可能不适合需要紧急化疗的患者，且需要男性伴侣或精子捐赠者，卵巢激素刺激不适合雌激素受体阳性的女性乳腺癌患者。2、成熟卵母细胞冷冻保存，其优点是不需要精子供体；缺点是目前成功率低于胚胎使用，同样会延迟化疗可能不适合浸润性癌，激素刺激可能不适合乳腺癌。3、卵巢组织冷冻保存和再植入，成功率尚不明确，优点是化疗时间无需延迟，可用于卵母细胞刺激延迟不恰当的患者；缺点是目前尚处试验阶段，可能导致继发恶性肿瘤。
[0005]紫杉醇(Paclitaxel，PTX)作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制使其成为举世瞩目的抗癌明星。紫杉醇通过干预微管蛋白聚合、装配和聚集，从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和触发细胞凋亡，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。然而，紫杉醇的有效性受到与其使用相关的各种副作用的限制，其对卵巢的毒性作用引起生育力下降及早绝经等卵巢早衰症状，严重影响肿瘤患者的生存质量。
[0006]细胞周期检测点激酶(Checkpoint kinase)的主要作用是在细胞DNA损伤后，通过及时阻滞细胞周期有效介导受损DNA的检测与修复，进而维持细胞基因组的稳定。细胞周期检测点激酶2(Checkpoint kinase 2，Chek2)基因定位于染色体22q12.1，cDNA全长约2061bp，包含14个外显子，目前主要有8种转录变异体。Chk2蛋白是含有543个氨基酸的复合物，属于丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白，分子量约60KD，主要包括一个叉头相关结构域、一个氨基酸对富含区和一个近C末端的蛋白激酶结构域，三个区域对Chek2发挥其激酶调节作用，缺一不可。Chek2主要参与DNA损伤修复和周期调控等一系列的细胞活动。
[0007]Chek2在卵母细胞生长、减数分裂和成熟中发挥重要作用，有文献报道Chek2抑制剂破坏卵母细胞体外成熟培养过程中纺锤体的组装和染色体的凝集，并抑制卵母细胞成熟
率。吴春等发现Chek2在卵巢浆液性腺癌中高表达，在肿瘤发生发展中起重要作用，可作为临床指导治疗和评价患者预后的重要标志(吴春等.卵巢浆液性腺癌组织Chk2和Rsf1蛋白表达临床意义研究.中华肿瘤防治杂志.2013.)。朱克修等人证实Chek2反义寡核苷酸可增强顺铂对卵巢癌的杀伤作用，Chek2可作为卵巢癌增敏治疗的有效靶点(朱克修等.Che2反义寡核苷酸对顺铂诱导卵巢癌SKOV
‑
3细胞凋亡的影响.第四军医大学学报.2008.)。
[0008]然而，上述公开文献并未探讨Chek2在化疗性卵巢功能损伤中的重要作用，至于对其进行干预是否可以保护化疗性卵巢损伤不得而知。
[0009]为了解决上述难题，医学科研人员一直在努力寻求能够对肿瘤卵巢功能保护进行干预的药物，以期减轻或改善卵巢损伤症状、提高患者生活质量，但目前尚未取得满意的进展。因此，本领域仍然期待在临床化疗时能够保护卵巢功能、减少卵巢损伤的措施。

技术实现思路

[0010]针对上述现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种紫杉醇纳米粒子及其制备方法和其药物组合物与用途。该纳米粒子能够用于化疗性卵巢损伤的保护，抑制化疗药物紫杉醇引起的卵母细胞凋亡，发挥卵巢功能保护的作用。
[0011]为达到上述目的，本专利技术通过下述技术方案实现：
[0012]第一方面，本专利技术提供一种紫杉醇纳米粒子，所述紫杉醇纳米粒子由紫杉醇高分子前药包裹Chek2抑制剂制备而成。
[0013]作为优选方案，所述紫杉醇纳米粒子的粒径为100～150nm。
[0014]第二方面，本专利技术提供一种紫杉醇纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
[0015]1)准备紫杉醇高分子前药：首先在双亲性嵌段聚合物的侧链上以硫键的方式共价连接紫杉醇，形成紫杉醇高分子前药；
[0016]2)负载Chek2抑制剂：然后通过亲疏水自组装的形式将紫杉醇高分子前药负载Chek2抑制剂，构成紫杉醇纳米粒子。
[0017]作为优选方案，所述步骤1)中，双亲性嵌段聚合物选用聚乙二醇
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b
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聚2
‑
丙炔基
‑2‑
甲基三亚甲基碳酸酯。
[0018]进一步地，所述步骤2)中，亲疏水自组装的具体操作为：
[0019]2a)按照体积比为1:1:(1～1.8)的比例，配置紫杉醇高分子前药、聚乙二醇和Chek2抑制剂；
[0020]2b)将紫杉醇高分子前药和聚乙二醇加入有机溶剂中，振荡混合均匀，然后对其进行超声处理，再加入Chek2抑制剂，继续振荡超声混匀，得到混合溶液；
[0021]2c)保持超声环境，将混合溶液缓慢逐滴加入超纯水中，继续进行超声处理，然后将混合溶液放入恒温振荡器中振荡；
[0022]2d)振荡完毕后，将混合溶液置于通风环境中，挥发去除其中的有机溶剂，最后获得紫杉醇纳米粒子。
[0023]更进一步地，所述紫杉醇高分子前药、聚乙二醇和Chek2抑制剂的体积比为1:1:1.4。
[0024]再进一步地，所述有机溶剂选用四氢呋喃。
[0025]第三方面，本专利技术提供一种预防或减轻化疗性卵巢损伤的药物组合物，该药物组
合物含有预防或减轻有效剂量的上述紫杉醇纳米粒子、以及药学上可接受的载体。
[0026]上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等；湿润剂如甘油等；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等；表面活性剂如十六烷醇等；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、镁和聚乙二醇等。另外，还可以在药物组合物中加入其它辅助剂如香味剂、甜味剂等。
[0027]本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇纳米粒子，其特征在于：所述紫杉醇纳米粒子由紫杉醇高分子前药包裹Chek2抑制剂制备而成。2.根据权利要求1所述的紫杉醇纳米粒子，其特征在于：所述紫杉醇纳米粒子的粒径为100～150nm。3.一种权利要求1所述的紫杉醇纳米粒子的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1)准备紫杉醇高分子前药：首先在双亲性嵌段聚合物的侧链上以硫键的方式共价连接紫杉醇，形成紫杉醇高分子前药；2)负载Chek2抑制剂：然后通过亲疏水自组装的形式将紫杉醇高分子前药负载Chek2抑制剂，构成紫杉醇纳米粒子。4.根据权利要求3所述的紫杉醇纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，双亲性嵌段聚合物选用聚乙二醇
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b
‑
聚2
‑
丙炔基
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甲基三亚甲基碳酸酯。5.根据权利要求3所述的紫杉醇纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，亲疏水自组装的具体操作为：2a)按照体积比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王世宣，戴俊，吴梦，薛莉茹，郭艺灿，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属同济医院，
类型：发明
国别省市：