本发明专利技术提供了可生物降解的注射填充剂微球及其制备方法和其应用，获得的PLLA微球形态更加规则、粒径分布更加均一、纯度更高，提高了其在制备注射填充剂时的质量均一性、可控性及安全性，利于PLLA注射填充剂的产业化和工业化生产。生产。
【技术实现步骤摘要】
一种可生物降解的注射填充剂微球及其制备方法和其应用
[0001]本专利技术涉及一种可生物降解的注射填充剂微球及其制备方法和其应用，属于医学美容材料领域。
技术介绍
[0002]注射填充剂(又称为皮肤填充剂、软组织填充剂)主要作用为治疗先天性缺损及后天损伤性缺陷等，近年来多用于医学美容领域，如皮肤皱纹、凹陷的填充修补。理想的注射填充剂具有以下特点：
①
安全，损伤小，具有良好的生物相容性，不易感染或诱发异体肉芽肿；
②
稳定性好，不易移动，能保持固定的体积和柔韧度；
③
不会被吞噬细胞所吞噬；
④
有效促进胶原再生，自然持续改变面部轮廓，增进填充皮肤弹性及滋润度。可生物降解注射填充剂包括胶原蛋白、透明质酸、羟基磷灰石钙、聚左旋乳酸(PLLA)、聚己内酯(PCL)、交联透明质酸等。
[0003]为Dermik实验室开发的包含PLLA微粒的可注射植入物，于2004年首次被FDA批准用于治疗与HIV感染相关的面部脂肪萎缩，广泛用于矫正深纹，皱纹，褶皱和折痕，例如鱼尾纹，鼻唇沟，口周皱纹，以及颊部和太阳穴部位的体积增大等。
[0004]可注射填充剂PLLA微球制备纯化中使用甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇等具有强烈组织和细胞毒性的有机溶剂，若不有效控制微球中及其制剂中的残留溶剂，则注射后易引起不良反应而引发安全性隐患。
[0005]传统方法制备的PLLA微球颗粒粒径分布宽，尺寸大难以控制，较宽的粒径分布会影响细胞吞噬效率，并降低颗粒靶向性，且容易引起堵针以及鼓包等不良反应。目前的聚乳酸注射剂还存在着降解时间短的问题。
[0006]CN109010910B公开了可注射PLLA微球的制备方法。该方法为一步合成法，未对PLLA微球及其粒径进行质量控制，PLLA微球颗粒密度不均一，注射后容易产生皮下结节，冻干工艺残留溶剂去除不彻底，影响使用者的体验效果，不利于人体健康及其产业应用。
技术实现思路
[0007]本专利技术的目的之一是提供一种可注射填充剂微球的制备方法，包括下述步骤：
[0008](1)水相制备：将表面活性剂加入到纯化水中，搅拌，溶解；
[0009](2)有机相制备：将可注射填充剂加入到有机溶剂中，搅拌至完全溶解；
[0010](3)乳化制粒：将有机相和水相混合均匀，搅拌过夜，得到乳化颗粒；
[0011](4)精制处理：收集步骤(3)制得的乳化颗粒，清洗，筛分，得到可注射填充剂微球，
[0012]其中，步骤(1)中的表面活性剂与纯化水的质量体积比为0.01
‑
5∶100g/mL，优选为0.1
‑
1.5∶100g/mL，更优选地为0.2
‑
1∶100g/mL；填充剂与有机溶剂的质量体积比为1∶5
‑
30g/mL，优选1∶10
‑
20g/mL，优选1∶5
‑
10g/mL；步骤(3)中，有机相与水相的体积比为1∶5
‑
1∶20，优选为1∶5
‑
1∶10。
[0013]本专利技术的优选技术方案中，步骤(1)中的表面活性剂选自甲基纤维素、聚乙烯醇
(PVA)、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚乙烯亚胺、聚苯乙烯、聚氧硅烷、羟丙基纤维素中的任一种或其组合。
[0014]在本专利技术的优选技术方案中，步骤(1)中制备得到的水相的粘度为100
‑
3000mpa＊S，优选为200
‑
2000mpa＊S，更优选为400
‑
1500mpa＊S。
[0015]本专利技术的优选技术方案中，步骤(1)中的搅拌转速为50
‑
500rpm，优选为100
‑
400rpm。
[0016]本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)中的填充剂选自聚右旋乳酸(PDLA)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚外消旋乳酸(PDLLA)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯
‑
co
‑
乙交酯(lactide
‑
co
‑
glycolide))、聚(丙交酯
‑
co
‑
乙交酯)葡萄糖、聚己内酯、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)中的任一种或其组合。
[0017]本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)中的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、THF、甲苯、乙酸乙酯、乳酸乙酯中的任一种或其组合。
[0018]本专利技术的优选技术方案中，步骤(3)中，所述混合采用均质机混合，转速为5000～26000转/分钟，优选10000
‑
20000转/分钟，均质2
‑
10分钟，优选3
‑
6分钟。
[0019]本专利技术的优选技术方案中，步骤(4)中，采用离心、沉降、过滤的任一种或其组合方式收集乳化颗粒。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，步骤(4)中，所述清洗步骤包括：取收集到的乳化颗粒适量，加溶剂I清洗、过滤，滤饼用溶剂II淋洗，干燥，即得。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，所述溶剂I选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N
‑
甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
[0022]本专利技术的优选技术方案中，所述溶剂II选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N
‑
甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
[0023]本专利技术的优选技术方案中，步骤(4)中还包括采用吸附剂进行吸附处理。
[0024]本专利技术的优选技术方案中，所述吸附剂选自硅藻土、活性炭、沸石、硅胶、氧化铝、聚丙烯酰胺中的任一种或其组合。
[0025]本专利技术的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的微球过一个或多个100目
‑
600目网筛。
[0026]本专利技术的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的颗粒依次通过200目、400目、600目网筛，筛分完毕后，分别收集筛网上微粒，收集25
‑
50μm的微球。
[0027]本专利技术的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的颗粒依次通过100目、300目、600目网筛，筛分完毕后，分别收集筛网上微粒，收集25
‑
50μm的微球。
[0028]本专利技术的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的颗粒依次通过100目、200目、300目、500目、600目网筛，筛分完毕后，分别收集筛网上微粒，收集25
‑
50μm的微球。
[0029]本专利技术的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的颗粒依次通过100目、200目、300目、600目筛网，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种可注射填充剂微球的制备方法，包括下述步骤：(1)水相制备：将表面活性剂加入到纯化水中，搅拌，溶解；(2)有机相制备：将可注射填充剂加入到有机溶剂中，搅拌至完全溶解；(3)乳化制粒：将有机相和水相混合均匀，搅拌过夜，得到乳化颗粒；(4)精制处理：收集步骤(3)制得的乳化颗粒，清洗，筛分，得到可注射填充剂微球。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的表面活性剂选自甲基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚乙烯亚胺、聚苯乙烯、聚氧硅烷、羟丙基纤维素中的任一种或其组合。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的表面活性剂与纯化水的质量体积比为0.01：100
‑
5：100，优选为1：100
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500。4.根据权利要求1
‑
3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的搅拌转速为50
‑
500rpm，优选为100
‑
400rpm。5.根据权利要求1
‑
4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中的填充剂选自聚右旋乳酸(PDLA)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚外消旋乳酸(PDLLA)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯
‑
co
‑
乙交酯(lactide
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co
‑
【专利技术属性】
技术研发人员：牛玉乐，王晓平，王宏，郑金敏，王爽，纪蕾，梁晓东，邓声菊，刚梁，
申请(专利权)人：北京渼颜空间生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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