用达格列净治疗慢性肾脏病的方法技术

本披露涉及用SGLT2抑制剂例如达格列净治疗患有慢性肾脏病(CKD)且患有或未患有2型糖尿病的患者的方法。尿病的患者的方法。尿病的患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
[0001]本申请是申请号为202180001003.5、申请日为2021年4月1日、专利技术名称为“用达格列净治疗慢性肾脏病的方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。

技术实现思路

[0002]慢性肾脏病(CKD)影响全球约10％的成年人群。(Eckardt,K
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U等人,Lancet[柳叶刀]382(9887):158
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169,2013.)CKD的最常见原因是糖尿病、高血压和慢性肾小球肾炎。CKD的当前治疗包括在患有糖尿病患者中施用血管紧张素转换酶抑制剂(ACE
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I)和血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，脂质和血压控制以及严格的葡萄糖控制。
[0003]钠
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葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)是钠依赖性肾蛋白，其负责将葡萄糖再吸收回血液中。SGLT2抑制剂是一类葡萄糖降低剂，用于通过抑制肾GLT2蛋白来降低2型糖尿病(T2D)患者的血糖。因此，SGLT2抑制剂可在不依赖于胰岛素分泌情况下改善血糖控制，其中低血糖风险低，从而提供血压、体重和尿酸水平的降低。(Inzucchi等人,Diabetes&Vascular Dis Res.[糖尿病与血管疾病研究]12(2):90
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100,2015.)SGLT2抑制剂可减少肾脏中葡萄糖的重吸收，从而增加尿中葡萄糖的排泄。(同前)。
[0004]本披露涉及使用钠葡萄糖共转运蛋白2型(SGLT2)抑制剂(例如达格列净)在患有和未患有2型糖尿病(T2D)的患者中治疗慢性肾脏病(CKD)的化合物、组合物和方法。
[0005]在一些实施例中，SGLT2抑制剂(例如达格列净)与标准CKD护理剂(例如，ACE
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I和/或ARB)在相同或不同组合物中在相同或不同时间一起施用。
[0006]在一些实施例中，SGLT2抑制剂(例如达格列净)与至少一种其他治疗剂(例如，抗糖尿病剂)在相同或不同组合物中在相同或不同时间一起施用。
[0007]在以下描述中，阐述了某些细节以便提供对各种实施例的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践所披露的实施例。通过参考以下详细描述和附图，这些和其他实施例将变得显而易见。
附图说明
[0008]图1是概述研究程序的示意图，其中SED＝研究结束日期，
[0009]E＝入组，SCV＝研究终止就诊，以及R＝随机化。
[0010]图2是达格列净CKD 3期临床试验最终整体入组详细信息的汇总表。
[0011]图3是根据人口统计学分组的DAPA CKD 3期临床试验最终入组详细信息的汇总表。
[0012]图4是根据基线疾病状况的DAPA CKD 3期临床试验最终入组详细信息的汇总表。
[0013]图5是根据基线伴随药物的DAPA CKD 3期临床试验最终入组详细信息的汇总表。
[0014]图6是达格列净对DAPA CKD 3期临床试验中持续的eGFR下降≥50％、ESRD和肾或心血管(“CV”)死亡的影响的汇总。该表显示了主要复合终点(其为持续的eGFR下降≥50％、ESRD和肾或CV死亡的复合)以及其组分中的每一个(a＝已裁定)。
[0015]图7是描述使用Kaplan
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Meier方法估算的持续的eGFR下降≥50％、ESRD和肾或CV
死亡的主要终点发生率，和使用Cox回归模型估算的危险比和95％置信区间的图。
[0016]图8描述了来自DAPA CKD 3期临床试验(T2DM状况、UACR状况、eGFR状况、收缩压状况)的根据预先指定的亚组的主要复合结果。
[0017]图9描述了来自DAPA CKD 3期临床试验(年龄、性别、种族、地理区域)的根据预先指定的亚组的主要复合结果。
[0018]图10汇总了来自DAPA CKD 3期临床试验的主要和次要终点，其包括描述了以下的次要终点：达格列净在减少没有CV死亡的肾事件复合方面表现优越，达格列净在减少因HF住院和CV死亡方面表现优越，以及达格列净在减少总体全因死亡方面表现优越(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。
[0019]图11从DAPA CKD 3期临床试验汇总了达格列净的次要终点，即，在减少因HF住院和CV死亡以及其组分中的每一个的方面表现优越(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。
[0020]图12是描述使用Kaplan
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Meier方法估算的达格列净对因HF住院和CV死亡的早期治疗影响的次要终点的发生率，和使用Cox回归模型估算的危险比和95％置信区间的图。
[0021]图13描述了达格列净对患有和未还有糖尿病的患者中预先指定的主要和次要复合结果的影响。
[0022]图14是描述使用Kaplan
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Meier方法估算的达格列净对全因死亡率的影响，和使用Cox回归模型估算的危险比和95％置信区间的图。
[0023]图15是描述使用Kaplan
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Meier方法估算达格列净的达格列净对慢性透析、肾脏移植或肾死亡的终点的影响，和使用Cox回归模型估算的危险比和95％置信区间的图。
[0024]图16汇总了DAPA CKD 3期临床试验探索性终点，显示达格列净在减少到首次、第二次或第三次因HF住院的时间方面表现优越(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)(*用于分析复发事件的比率**发生1次、2次或3次或更多次因HF住院的患者人数)。
[0025]图17汇总了DAPA CKD 3期临床试验的主要终点(持续的eGFR下降≥50％、ESKD、或肾或心血管死亡的复合)，其按肾脏病的潜在原因分层(糖尿病性肾病、缺血性/高血压肾病、肾小球肾炎和病因不明)(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。
[0026]图18汇总了DAPA CKD 3期临床试验的次要肾终点(持续的eGFR下降≥50％、ESKD、或肾死亡的复合)，其按肾脏病的潜在原因分层(糖尿病性肾病、缺血性/高血压肾病、肾小球肾炎和病因不明)(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。
[0027]图19汇总了DAPA CKD 3期临床试验的次要终点(心血管死亡或因心力衰竭住院)，其按肾脏病的潜在原因分层(糖尿病性肾病、缺血性/高血压肾病、肾小球肾炎和病因不明)(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。
[0028]图20汇总了DAPA CKD 3期临床试验的次要终点(全因死亡)，其按肾脏病的潜在原因分层(糖尿病性肾病、缺血性/高血压肾病、肾小球肾炎和病因不明)(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。
[0029]图21汇总了患有IgA肾病的患者与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比，DAPA CKD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的达格列净，用于在预防或延迟患有慢性肾脏病的患者的慢性肾脏病进展中使用；其中所述患者未患有II型糖尿病。2.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的达格列净，用于在降低患有慢性肾脏病的患者中的估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降、终末期肾脏病(ESKD)、CV和肾死亡的风险中使用；其中所述患者未患有II型糖尿病。3.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的达格列净，用于在降低患有慢性肾脏病的患者中的估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降、终末期肾脏病(ESKD)、CV和肾死亡、因心力衰竭住院以及全因死亡的风险中使用；其中所述患者未患有II型糖尿病。4.根据权利要求1
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3所述的药物组合物，其中所述估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降≥50％。5.根据权利要求1
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3所述的药物组合物，其中终末期肾脏病包括eGFR持续<15mL/min/1.73m2、开始进行慢性透析治疗和/或进行肾移植。6.根据权利要求1
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3所述的药物组合物，其中所述患者的eGFR≥25且≤75mL/min/1.73m2。7.根据权利要求1
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3所述的药物组合物，其中所述患者的尿白蛋白肌酐比(UACR)≥200且≤5000mg/g。8.根据权利要求1
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3所述的药物组合物，其中还向所述患者施用至少一种标准CKD护理剂。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种标准护理剂选自血管紧张素转换酶抑制剂(ACE
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I或ACE抑制剂)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述血管紧张素转换酶抑制剂选自卡托普利、依那普利和赖诺普利。11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述血管紧张素受体阻滞剂选自缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦。12.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的达格列净，用于在降低患有慢性肾脏病的患者中的估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降、终末期肾脏病(ESKD)、CV和肾死亡的风险中使用；其中所述患者未患有II型糖尿病；其中还向所述患者施用至少一种标准CKD护理剂；并且其中相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降、终末期肾脏病(ESKD)、CV和肾死亡的风险降低。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：