10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种10

【技术实现步骤摘要】
10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及有机合成的
，尤其是涉及一种10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的制备方法及应用。

技术介绍

[0002]APS
‑
5是一种基于9,10
‑
二氢吖啶的化学发光底物，主要用于ELISA检测带有碱性磷酸酶AP共轭的化合物；APS
‑
5结构中的9,10
‑
二氢吖啶结构在AP的作用下可以持续稳定高效地发光，因此非常适合于磷酸酶活性溶液测定和磷酸酶酶联免疫测定，具有检测灵敏度高、发光强度高、检测结果稳定以及重现性好的优点。
[0003]目前APS
‑
5关键中间体10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的合成路线主要有三条：
[0004]路线1：在专利CN1312252A中以吖啶
‑9‑
羧酸为原料，经硫酯化、还原以及甲基化，得到目标产物。
[0005]路线1的合成过程如下：
[0006][0007]路线2：在CN104230804A中以吖啶酮为原料，经甲基化、加成、脱水、还原以及氧化，得到目标产物。
[0008]路线2的合成过程如下：
[0009][0010]路线3：在CN109928926A中以吖啶酮为原料，经甲基化、Wittig反应、还原以及氧化，得到目标产物。
[0011]路线3的合成过程如下：
[0012][0013]然而，上述的合成路线均具有一定的缺陷，例如起始物料复杂、反应不易操作以及在合成过程中使用剧毒化学品。
[0014]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0015]本专利技术的目的之一在于提供一种10
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甲基
‑
9,10
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二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的制备方法，能够以简单的起始物料较为容易地合成目标产物，而且不使用剧毒化学品，还具有较为可观的反应收率。
[0016]本专利技术的目的之二在于提供一种所述的制备方法在制备APS
‑
5中的应用。
[0017]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0018]第一方面，本专利技术提供了一种10
‑
甲基
‑
9，10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的制备方法，包括以下步骤：
[0019]取代的吖啶经活化剂活化后再与对氯苯硫酚反应，之后经还原胺基和N
‑
甲基化，得到10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯；
[0020]其中，所述取代的吖啶为9号位被取代的吖啶。
[0021]进一步的，所述取代的吖啶包括卤代吖啶；
[0022]进一步优选地，所述卤代吖啶包括溴代吖啶。
[0023]进一步的，所述卤代吖啶的制备方法包括以下步骤：
[0024]吖啶与卤化试剂反应，得到9
‑
卤吖啶；
[0025]进一步优选地，所述卤化试剂包括溴化试剂；
[0026]进一步优选地，所述溴化试剂包括N
‑
溴代丁二酰亚胺。
[0027]进一步的，所述活化剂包括N,N'
‑
羰基二咪唑。
[0028]进一步的，所述还原胺基的还原剂包括锌粉；
[0029]进一步优选地，所述还原胺基的方式包括在酸性条件下利用锌粉进行还原；
[0030]进一步优选地，营造所述酸性条件的酸包括醋酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸以及三氟甲磺酸中的至少一种。
[0031]进一步的，所述N
‑
甲基化的试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷以及三氟甲磺酸甲酯中的至少一种。
[0032]进一步的，所述制备方法包括以下步骤：
[0033]A、吖啶与N
‑
溴代丁二酰亚胺反应，得到9
‑
溴吖啶；
[0034]B、9
‑
溴吖啶经N,N'
‑
羰基二咪唑活化后得到活化后的产物；
[0035]C、步骤B得到的活化后的产物与对氯苯硫酚反应，得到硫酯化的产物；
[0036]D、步骤C得到的硫酯化的产物在酸性条件下经锌粉还原胺基后得到还原产物；
[0037]E、步骤D得到的还原产物经N
‑
甲基化，得到10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯；
[0038]其中，所述N
‑
甲基化的试剂为三氟甲磺酸甲酯。
[0039]进一步的，所述步骤B包括以下步骤：
[0040](a)9
‑
溴吖啶在溶剂中溶解，得到待用溶液(a)；
[0041]所述溶剂包括四氢呋喃；
[0042](b)步骤(a)得到的待用溶液(a)在碘的作用下与镁反应，得到待用溶液(b)；
[0043](c)步骤(b)得到的待用溶液(b)与N,N'
‑
羰基二咪唑反应，得到活化后的产物。
[0044]进一步的，所述步骤(b)包括以下步骤：
[0045]步骤(a)得到的部分待用溶液(a)和碘加入到含有镁的反应器中进行反应，之后再加入剩余待用溶液(a)进行反应，得到待用溶液(b)。
[0046]第二方面，本专利技术提供了一种上述任一项所述的制备方法在制备APS
‑
5中的应用。
[0047]与现有技术相比，本专利技术至少具有如下有益效果：
[0048]本专利技术提供的制备方法，先将吖啶的9号位上的氢取代后再进行活化，之后再与对氯苯硫酚反应以连接硫芳基片段，具有反应步骤简化和反应条件温和的特点，同时本专利技术所使用的起始物料简单、反应过程易操作且不使用剧毒化学品，还具有可观的反应收率。
[0049]本专利技术提供的制备方法在制备APS
‑
5中的应用，具有与上述制备方法相同的优势，在此不再赘述。
附图说明
[0050]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种10
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甲基
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9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取代的吖啶经活化剂活化后再与对氯苯硫酚反应，之后经还原胺基和N
‑
甲基化，得到10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯；其中，所述取代的吖啶为9号位被取代的吖啶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代的吖啶包括卤代吖啶；优选地，所述卤代吖啶包括溴代吖啶。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述卤代吖啶的制备方法包括以下步骤：吖啶与卤化试剂反应，得到9
‑
卤吖啶；优选地，所述卤化试剂包括溴化试剂；优选地，所述溴化试剂包括N
‑
溴代丁二酰亚胺。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂包括N,N'
‑
羰基二咪唑。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原胺基的还原剂包括锌粉；优选地，所述还原胺基的方式包括在酸性条件下利用锌粉进行还原；优选地，营造所述酸性条件的酸包括醋酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸以及三氟甲磺酸中的至少一种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N
‑
甲基化的试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷以及三氟甲磺酸甲酯中的至少一种。7.根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：李朝杰，户超群，袁志法，杨文，
申请(专利权)人：北京富盛嘉华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：