含有葡萄糖激酶激活剂和PPAR受体激活剂的药物组合及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种药物组合，所述药物组合包含葡萄糖激酶激活剂或其可药用盐、其同位素标记物、其结晶形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或对映异构体形式和PPAR受体激活剂。本发明专利技术进一步涉及药物组合物、固定剂量复方制剂，以及所述药物组合物和所述固定剂量复方制剂的制备方法及其用途。的制备方法及其用途。

【技术实现步骤摘要】
含有葡萄糖激酶激活剂和PPAR受体激活剂的药物组合及其制备方法和用途
[0001]本申请是申请日为2019年5月28日、申请号为201910453724.4、专利技术名称为“含有葡萄糖激酶激活剂和PPAR受体激活剂的药物组合及其制备方法和用途”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]优先权要求
[0003]本申请要求申请日为2018年5月31日的中国专利技术专利申请号201810556685.6的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。


[0004]本专利技术涉及包含葡萄糖激酶激活剂(Glucokinase Activator,GKA)药物与组合药物(partner drug)的药物组合、组合物和固定剂量复方(fixed dose combination,FDC)制剂，其制备方法及其用于治疗某些疾病的用途。
[0005]在更详细方面中，本专利技术涉及包含葡萄糖激酶激活剂药物与组合药物的药物组合、药物组合物或固定剂量复方的口服固体制剂，及其制备方法。本专利技术还涉及包含葡萄糖激酶激活剂的药物组合、药物组合物或固定剂量复方制剂的用途，其用于治疗和/或预防一种或多种疾病及医学病症，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪肝炎、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、肥胖症以及高血压症。此外，本专利技术还涉及治疗和/或预防一种或多种疾病及医学病症的方法，其中包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本专利技术的药物组合、药物组合物或固定剂量复方制剂。

技术介绍

[0006]糖尿病已成为世界范围的普遍性疾病，其全球患者数量现为4.25亿，而中国患者人数高达1.2亿(International Diabetes Federation,Diabetes Atlas,2015)。II型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病(non
‑
insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)，占糖尿病患者的90％以上。II型糖尿病，是一种由于胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗引起的人体血糖稳态平衡失调而导致的高血糖慢性代谢功能紊乱性疾病。人体血糖平衡主要是由胰岛素、胰高糖素两个控糖激素协调完成。
[0007]葡萄糖传感器葡萄糖激酶(Glucokinase,GK)感应血糖变化，调控信使控糖激素、胰岛素和胰高糖素以及GLP
‑
1(胰高血糖素样肽
‑
1)的分泌，构成人体血糖稳态调控的传感系统。控糖激素控制的葡萄糖摄取时葡萄糖储备和空腹时葡萄糖供给，构成人体血糖稳态调控。参与葡萄糖储备的器官主要有肝脏、肌肉和脂肪，在血糖和胰岛素的作用下摄取葡萄糖并转化为肝糖原、肌糖原和甘油三酯。参与葡萄糖供给的主要器官为肝脏，在血糖和胰高糖素的作用下，通过肝糖合成和肝糖输出为人体供糖。胰岛素还可有效调节钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白SGLT
‑
2的活性，在血糖升高时，把肾脏排泄的葡萄糖重新吸收，为人体葡萄糖储备所用。葡萄糖摄取和肝糖输出，以及各器官对葡萄糖的使用构成人体血糖稳态平衡的操作运营系统。葡萄糖的传感系统和操作运营系统的协同运作，构成对人体血糖稳态的随机调
控。
[0008]在糖尿病患者中，由于葡萄糖激酶功能和表达受损，传感器功能失调，造成控糖激素早相分泌失调，影响葡萄糖的摄取和输出，造成餐后高血糖、餐前低血糖。控糖激素信号指令异常，造成葡萄糖摄取和输出操作执行系统中关键蛋白的功能和表达异常，形成异常状态运行，形成II型糖尿病。
[0009]现有糖尿病口服降糖药，通常作用于单一控糖器官，不能有效治疗血糖稳态平衡系统失调的问题。葡萄糖激酶激活剂代表一类开发用于治疗或者改进患有II型糖尿病患者疾病状态的新药。例如，((S)
‑2‑
[4
‑
((2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑2‑
氧代
‑
2,5
‑
二氢
‑
吡咯
‑1‑
基]‑4‑
甲基
‑
戊酸[1
‑
((R)
‑
2,3
‑
二羟基
‑
丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基]‑
酰胺(下文中称作HMS5552)能有效改善糖尿病患者的葡萄糖传感器功能，是目前最有希望解决以上临床需求的糖尿病治疗药物。

技术实现思路

[0010]糖尿病患者在治疗中经常碰到这样的情况：仅使用PPAR受体激活剂疗效不佳，无法将血糖控制在理想水平，尤其在使用一段时间之后。对此，本专利技术人发现，将PPAR受体激活剂和葡萄糖激酶激活剂联合，能够显著提高PPAR受体激活剂的降糖效果并降低安全风险，因而得到了本专利技术的含有葡萄糖激酶激活剂和PPAR受体激活剂的药物组合、组合物和复方制剂。
[0011]更具体而言，PPAR受体激活剂和葡萄糖激酶激活剂联合，能提高中晚期患者多器官功能，更有效地治疗糖尿病以及伴随疾病和并发症；能够减少患者的服药粒数，提高患者的顺应性；减少了达到相同疗效的药物总剂量，使用最小的剂量达到了最大的药效，对治疗或预防一种或多种Ⅰ型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、肥胖症等症状有良好的效果和实际的意义。
[0012]另一方面，本专利技术的含有葡萄糖激酶激活剂和组合药物(第二种或更多种活性药物成分)的固定剂量复方制剂，不仅其治疗效果优于这两种或多种药物的单独使用，还解决了复方制剂中通常存在的技术挑战。本专利技术的固定剂量复方制剂能够解决两种或者多种活性成分释放同步且含量均匀的问题，并可优化制剂中含有的活性成分的溶出速率，尤其是使得制剂中含有的活性成分在小肠pH环境中快速释放，这有益于药物及时或同时到达在肠道，胰岛和肝脏靶点器官，实现一靶多点、协同降糖的临床优势，起到发挥更好的疗效和降低毒副作用的效果。其次，本专利技术的含有葡萄糖激酶激活剂和组合药物(第二种或更多种活性药物成分)的固定剂量复方制剂还具有较短的崩解时限，并具有良好溶出特性和/或使得葡萄糖激酶激活剂能够在患者中具有高生物利用度。
[0013]本专利技术提供了包含葡萄糖激酶激活剂，例如，结构如下所示的HMS5552，或其同位素标记物，或其可药用盐，与其他口服降糖药物的药物组合、药物组合物、固定剂量复方制剂，尤其固体制剂，例如口服固体制剂，例如片剂，
[0014][0015]具体的，本专利技术还提供了包含葡萄糖激酶激活剂药物例如HMS5552或其可药用盐与PPAR受体激活剂的药物组合、药物组合物或固定剂量复方制剂。所述PPAR受体激活剂的实例包括罗格列酮、吡格列酮、西格列他钠(Chiglitazar)，及其可药用盐。
[0016]更具体而言，本专利技术还提供了包含葡萄糖激酶激活剂药物例如HMS5552或其可药用盐及组合药物例如罗格列酮的固定剂量复方的固体制剂。所述固体制剂优选为片剂，并且更优选是包衣片剂。在一个实施方案中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物组合，其包含：(a)葡萄糖激酶激活剂，其中所述葡萄糖激酶激活剂为下式表示的化合物，或其可药用盐、其同位素标记物、其结晶形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或对映异构体形式：(b)PPAR受体激活剂；其中上述药物(a)和(b)同时、分别或相继使用。2.权利要求1的药物组合，其中所述葡萄糖激酶激活剂与PPAR受体激活剂的重量比为约50:1至1:10，优选地为约25:1至1:5，更优选地为约1:10、约1:5、约1:2、约1.67:1、约3.33:1、约5:1、约6.25:1、约6.67:1、约12.5:1、约18.75:1或约25:1。3.药物组合物，其包含权利要求1或2所述的药物组合。4.一种固定剂量复方制剂，其包含：(a)葡萄糖激酶激活剂，其为下式表示的化合物，或其可药用盐、其同位素标记物、其结晶形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或对映异构体形式：
(b)PPAR受体激活剂；(c)一种或多种赋形剂。5.权利要求4的固定剂量复方制剂，其中葡萄糖激酶激活剂与PPAR受体激活剂的重量比为约50:1至1:10，优选地为约25:1至1:5，更优选地为约1:10、约1:5、约1:2、约1.67:1、约3.33:1、约5:1、约6.25:1、约6.67:1、约12.5:1、约18.75:1或约25:1。6.权利要求4的固定剂量复方制剂，按重量计，其包含：
‑
约1～98％葡萄糖激酶激活剂，优选HMS5552，优选HMS5552的固体分散体，优选含HMS5552和聚合物载体的固体分散体，优选含约1:1的HMS5552和Eudragit L100的固体分散体；
‑
约0.1～15％PPAR受体激活剂；
‑
约0～80％的填充剂；
‑
约1～25％的粘合剂；
‑
约0～15％的崩解剂；
‑
约0.1～10％的润滑剂；
‑
约0～3％的助流剂；和
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，李永国，王高森，高慧升，
申请(专利权)人：华领医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：