一种制备托特罗定氧化杂质的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备托特罗定氧化杂质(II)的方法，包括步骤：1)托特罗定(I)经羟基保护反应，得到中间体1；2)中间体1经催化氧化反应，得到中间体2；3)中间体2经脱保护基反应和纯化，得到托特罗定氧化杂质(II)，反应路线如下。托特罗定氧化降解杂质(II)纯度可达98％，可作为杂质对照品使用。可作为杂质对照品使用。可作为杂质对照品使用。

【技术实现步骤摘要】
一种制备托特罗定氧化杂质的方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种制备特托罗定氧化杂质的方法。

技术介绍

[0002]托特罗定(Tolterodine)，化学名2
‑
[3
‑
[二(1
‑
甲基乙基)氨基]‑1‑
苯丙基]‑4‑
甲基苯酚，是一种毒蕈碱受体拮抗剂，托特罗定1998年在瑞典首次上市，用于治疗由膀胱刺激而引起的小便失禁、尿频和尿急等症状。2000年我国成功研发本品，并上市销售。该产品具有吸收迅速，耐受性好的临床优势，是目前使用最为广泛的膀胱多动症的药物之一，剂型主要为片剂、胶囊剂和缓释片。
[0003]托特罗定化学结构式如下：
[0004][0005]根据结构可知，本品含有叔胺结构，苯环具有羟基及甲基取代基。上述活性位点均有可能产生相关的降解杂质。在对本品的质量研究中发现，在对托特罗定原料药进行加速试验，采用LC/MS对加速试验过程中产生的杂质进行定性分析，基于其降解途径、LCMS数据可知，原料药中存在如下结构的杂质(II)：
[0006][0007]托特罗定原料药苯环上的甲基被氧化形成醛基。根据ICHM7可知，芳醛杂质作为一类潜在的遗传毒性杂质，具有较高的致突变风险。这类杂质影响该药物临床使用的安全性和有效性。因此需要对托特罗定原料药和制剂的质量进行控制，控制过程中需要采用较高纯度的杂质作为对照品或标准品。式(II)所示的化学物为托特罗定的氧化降解杂质，目前，暂无文献提供该醛类杂质的合成以及色谱分离方法。但是作为托特罗定重要的降解杂质，其在托特罗定原料药以及制剂研究时应给与高度关注。因此研发一种收率和纯度均较高的式(II)所示的化合物具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种托特罗定氧化杂质(II)的制备方法。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：
[0010]一种制备式(II)所示的托特罗定氧化杂质的方法，包括如下步骤：
[0011]1)托特罗定(I)经羟基保护反应，得到中间体1；
[0012]2)中间体1经催化氧化反应，得到中间体2；
[0013]3)中间体2经脱保护基反应，得到托特罗定氧化杂质(II)；
[0014]4)托特罗定氧化杂质(II)经柱层析得到纯化的托特罗定氧化杂质(II)
[0015]反应路线如下：
[0016][0017]其中，R1为羟基保护基，选自三甲基硅醚，三乙基硅醚。
[0018]具体地，步骤1)中，托特罗定与羟基保护剂进行反应，所述羟基保护剂选自三甲基溴硅烷，三乙基氯硅烷，优选三甲基溴硅烷。反应溶剂选自DMF、二氯甲烷、四氯化碳、甲苯，优选DMF、二氯甲烷。托特罗定与羟基保护剂的摩尔比例为1：1.1～1∶3，优选1∶1.5。
[0019]步骤2)中，中间体1经氧化剂氧化得到中间体2，所述氧化剂为金属氧化剂，选自CrO2Cl2、高锰酸钾/氧化铝，二氧化锰，三氧化铬等，优选CrO2Cl2。反应溶剂选自二氯甲烷、四氯化碳等，优选四氯化碳。中间体1与金属催化剂的摩尔比为1∶2～1∶8，优选1∶4。
[0020]中间体2不经分离，经过脱保护基反应，离去保护基团，得到托特罗定氧化杂质(II)。脱保护基采用的脱保护剂选自四丁基氟化铵、氢氟酸，溶剂为水或水与有机溶剂的混合溶液，中间体2与脱保护剂的摩尔比为1∶2∶1∶5，优选1∶3。
[0021]经水解脱保护后得到托特罗定氧化杂质粗品。进一步地，该氧化杂质粗品经柱层析纯化制备得到HPLC纯度大于98％的托特罗定氧化杂质(II)，柱层析洗脱溶剂选自石油醚/乙酸乙酯，石油醚/二氯甲烷，优选石油醚/乙酸乙酯，洗脱剂体积比为5∶1～1∶1。柱层析填料选自柱层析硅胶200
‑
300目。
[0022]有益效果：
[0023]本专利技术选择托特罗定为原料，经过羟基保护、甲基氧化、脱保护三步反应得到纯度较高的式(II)所示的氧化降解杂质。反应路线后处理简单，收率较高，所得产品经柱层析纯化HPLC纯度达到98％以上，可以作为托特罗定原料药及制剂质量研究用杂质对照品使用。
附图说明
[0024]图1：中间体1的MS色谱图
[0025]图2：托特罗定氧化杂质(II)的MS图谱
[0026]图3：托特罗定氧化杂质(II)的1HNMR图谱
[0027]图4：托特罗定氧化杂质(II)的HPLC谱图
[0028]图5：托特罗定及氧化杂质(II)的系统适用性图谱
具体实施方式：
[0029]下面结合附图及实施例，对本专利技术进一步进行说明，需要理解的是，以下实施例仅是对本专利技术的描述，不应将此理解为本专利技术的保护范围仅限于以下实施例。
[0030]实施例1：中间体1的制备
[0031]在100mL干燥的圆底烧瓶中加入三甲基溴硅烷(11.80g，60.5mmol)和DMF(20mL)。再加入托特罗定(13.12g，40.3mmol)、咪唑(4.12g，60.5mmol)和4
‑
二甲氨基吡啶(0.248g，2.02mmol)，室温下搅拌反应2h，将反应混合物倒入500mL分液漏斗中的水(30mL)中，并用乙酸乙酯(2
×
25mL)提取悬浮液。合并的有机相提取物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用5％氯化钠溶液(100mL)、水(4
×
100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)，然后以无水硫酸镁(1.6g)干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，所得残留物为中间体1，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
[0032]MS：m/z 397.9[M+H]+
[0033]实施例2：托特罗定氧化杂质(I)的制备
[0034]在100mL干燥的圆底烧瓶中加入中间体1(4.0g，10mmol)，以50mL四氯化碳溶解，再加入CrO2Cl2(6.18g，40mmol)为催化剂，在室温下反应过夜，反应完毕，向反应液中加入水25ml，四丁基氟化铵(7.85g，30mmol)，于室温下继续搅拌5h。反应完毕。过滤除去不溶解物，分液，弃去水相，有机相以用5％氯化钠溶液(100mL)、水(4
×
100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)，然后以无水硫酸镁(1.6g)干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，所得残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比5:1～1:1)分离纯化，得到托特罗定氧化杂质(II)。质量收率为36.5％，HPLC纯度为98.5％。
[0035]MS：m/z 340.3[M+H]+
，1HNMR(DMSO
‑
d6)：δ1.15(12H，4
×‑
CH3)，2.38
‑
2.45(2H，
‑
CH2)，2.80～2.99(2H，
‑
CH2)，3.58(2H，2
×‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式(II)所示的托特罗定氧化杂质的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)托特罗定(I)经羟基保护反应，得到中间体1；2)中间体1经催化氧化反应，得到中间体2；3)中间体2经脱保护基反应，得到粗品托特罗定氧化杂质(II)；4)粗品托特罗定氧化杂质(II)经柱层析得到纯化的托特罗定氧化杂质(II)反应路线如下：其中，R1为羟基保护基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，托特罗定与羟基保护剂进行反应，所述羟基保护剂选自三甲基溴硅烷，三乙基氯硅烷。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂为DMF、二氯甲烷、四氯化碳、甲苯，优选DMF、二氯甲烷。4.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1)中，托特罗定与羟基保护剂的摩尔比例为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王先登，毛逸飞，田森群，
申请(专利权)人：南京美瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：